专利名称:烷基取代的苯并?嗪利福霉素衍生物、其制备方法及含此衍生物的抗菌剂的制作方法本发明涉及一类新颖的利福霉素衍生物或其盐、其制备方法以及含有这种衍生物作为有效成分的抗菌剂。具体说来，本发明涉及具有式(Ⅰ)结构的一种新颖的利福霉素衍生物或其盐、其制备方法以及含有这种衍生物作为有效成分的抗菌剂;所说的式(Ⅰ)为 式中X1是1-6个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基，X2是氢原子或1-4个碳原子的烷基，R1是氢原子或乙酰基，A是由式 代表的一个基团，其中R2是1-4个碳原子的烷基或2-6个碳原子的烷氧基烷基，而且R3是1-6个碳原子的烷基或者2-6个碳原子的烷氧基烷基， 是带2-8个碳原子的3-9元环胺基，R4是氢原子或1-4个碳原子的烷基。在本发明中，由式 代表的、带2-8个碳原子的3-9元环胺基是指由下式所代表的基团 本发明的利福霉素衍生物是文献中尚未报导过的一类新化合物。本发明提供了具有式(Ⅰ)结构的一类新颖利福霉素衍生物或其盐、其制造方法和含有这种衍生物作为有效成分的抗菌剂;所说的式(Ⅰ)为 式中X1是1-6个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基，X2是氢原子或1-4个碳原子的烷基，R1是氢原子或乙酰基，A是由式 代表的基团，其中R2是1-4个碳原子的烷基或2-6个碳原子的烷氧基烷基，而且R3是1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的烷氧基烷基，
是2-8个碳原子的3-9元环胺基，R4是氢原子或1-4个碳原子的烷基。
本发明人研究发现，具有式(Ⅰ)结构的利福霉素衍生物可用下述方法制得，即将具有式(Ⅱ)结构的利福霉素衍生物与式AH的胺反应;所说的式(Ⅰ)为
其中X1、X2、R1和A定义同上，所说的式(Ⅱ)为
其中X1、X2和R1定义同上。所说式AH中的A定义同上。这样制得的具有式(Ⅰ)结构的利福霉素衍生物呈现出抗菌活性强。
具有式(Ⅰ)结构的利福霉素衍生物，可以溶解在各种有机溶剂之中，例如氯仿等卤代烃类、乙醇等醇类、乙酸乙酯等酯类、苯等芳烃类和四氢呋喃等醚类。
本发明的具有式(Ⅰ)结构之新颖利福霉素的取代基X1和X2的例子有具有1-6个碳原子的烷基的X1例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-乙基丁基、己基、异己基、叔己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基等。
具有3-8个碳原子的环烷基的X1之例子有环丙基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1-乙基环丙基、2-乙基环丙基、1-丙基环丙基、2-丙基环丙基、2，2-二甲基环丙基，2，3-二甲基环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、1-乙基环丁基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、1-丙基环丁基、2-丙基环丁基、3-异丙基环丁基、2，2-二甲基环丁基、3，3-二甲基环丁基、环戊基、1-甲基环戊基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、1-乙基环戊基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、1-丙基环戊基、2-丙基环戊基、3-异丙基环戊基、2，3-二甲基环戊基、环己基、1-甲基环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、1-乙基环己基、2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、2，2-二甲基环己基、2，3-二甲基环己基、4，4-二甲基环己基、3，5-二甲基环己基、环庚基、1-甲基环庚基、2-甲基环庚基、3-甲基环庚基、4-甲基环庚基、环辛基等。
含1-5个碳原子的烷基的X2实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基等。
具有式(Ⅰ)结构的本发明的利福霉素衍生物可能与酸也可与碱形成盐。能与式(Ⅰ)利福霉素衍生物形成盐的任何碱或酸都可以使用。与碱形成的盐例如(1)金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，(2)铵盐和(3)胺盐，特别是与甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、吗啉或六亚甲基亚胺生成的盐。
与酸形成的盐如(1)与硫酸或盐酸等无机酸形成的盐，以及(2)与对甲苯磺酸、三氟乙酸或乙酸等有机酸形成的盐。
可用下列方法制备式(Ⅰ)结构的本发明的利福霉素衍生物(a)本发明的利福霉素衍生物的制备方法是，在氧化剂存在或不存在下，在诸如盐酸之类酸存在或不存在下，在-20℃至有机溶剂(如甲醇、乙醇、四氟呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚矾)沸点之间某温度下，将利福霉素衍生物(Ⅱ)溶解在所说溶剂中后，再与AH(H定义同上)的胺反应1小时至1个月。
利福霉素衍生物(Ⅱ)(是一种原料物质)可以按照W.Kump等所述的方法〔Helv.Chim.Acta，56，2348，(1978)〕用利福霉素S和下式代表的化合物来制备
其中X1和X2定义同上。
本发明使用的反应溶剂的实例，例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、吡啶、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚矾等。其中的吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚矾是本发明中优先选用的，其结果极好。
在从-20℃至所说溶剂沸点之间的某温度下，最好在-5℃至50℃下进行此反应。
虽然此反应可以进行大约1小时至大约1个月，但是应当按照反应进程确定最佳反应时时间。因为反应进程因本发明中使用的胺种类和数量、是否存在氧化剂、如存在的话，存在的氧化剂种类和数量以及反应温度等条件而变化，所以所说的反应进程可以通过薄层色谱法或其它方法来说明。
如此反应在氧化剂存在下进行时，用空气、氧、二氧化锰、二氧化铅、氧化银、铁氰化钾、过氧化氢等作为氧化剂。本发明优先选用其中的二氧化锰、氧化银、铁氰化钾等，并且其结果很好。
(b)也可用下述方法制备本发明的利福霉素衍生物(Ⅰ)按上述(a)中所述的操作步骤，但用利福霉素衍生物(Ⅲ)代替(a)中的利福霉素衍生物(Ⅱ)作原料。
其中R1、X1和X2定义同上，X3是卤原子、低级烷氧基或硝基。
利福霉素衍生物(Ⅲ)(是一种原料物质)可以按照W.Kump等人介绍的方法〔Helv.Chim.Acta，56，2348，(1978)〕，用利福霉素S和下式代表的化合物反应来制备
其中，X1、X2和X3定义如上。
(c)其中R1是氢原子的利福霉素衍生物Ⅰ也可以用酸或碱使利福霉素衍生物(Ⅰ)(其中R1是乙酰基)水解的方法制备。水解用的酸如(1)硫酸或盐酸等无机酸和(2)对甲苯磺酸或三氟乙酸等有机酸。水解用的碱如(1)氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物，(2)氢氧化钙或氢氧化钡等碱土金属氢氧化物，以及(3)诸如1，5-二氮杂双环〔4、3、0〕壬烯〔5〕或1，8-二氮杂双环〔5、4、0〕十一碳烯〔7〕等有机碱。
所说的水解反应最好在室温下，采用氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氧化物以及用诸如含水甲醇或含水吡啶之类的溶剂中进行。
本发明利福霉素衍生物(Ⅰ)是深紫色固体，用相当容易的方法可以从反应产物中加以分离和纯化，即从反应体系中除去过量的胺AH(A定义如上)和反应溶剂后便得到粗品，然后用结晶或柱色谱法等加以纯化。
也可以用抗坏血酸或亚硫酸氢钠等还原剂将福霉素衍生物(Ⅰ)还原来将(Ⅰ)转变成利福霉素衍生物(Ⅳ)
其中X1、X2、R1和A的定义同上。利福霉素衍生物(Ⅳ)也是一种新化合物，而且显示出强抗菌活性。
本发明的典型利福霉素衍生物列于表1之中。
在表1中，红外吸收光谱是将样品与溴化钾一起研成细粉，再压成小饼来测量的;薄层色谱是在采用硅胶60F254板(E.Merck公司制造，20cm×20cm)的条件下进行的;核磁共振谱是在采用四甲基硅烷作标准物质和全氘氯仿溶液等条件下测量的。

本发明的利福霉素衍生物对革兰氏阳性菌和耐酸菌呈现出有强大的抗菌作用。按照日本化学治疗学会标准方法〔Chemotherapy(Tokyo)，29，76，(1981)〕，试验了本发明利福霉素衍生物的抗菌作用。由所说的一些典型的化合物测得的结果列于表2中。如表2所示，清楚地表现出本发明的利福霉素衍生物对于革兰阳性菌和耐酸菌有强大的抗菌作用。在表2中的试验化合物号相当于表1中的衍生物号。
还发现，本发明的利福霉素衍生物毒性小，因为给鼠经口投药，每公斤体重用量1000毫克重表1中所列的本发明利福霉素衍生物后未呈现出毒性。
式(Ⅰ)的本发明利福霉素衍生物通过经口投药吸收后在血中呈现出浓度高。利用Wister种雄鼠(10-15周的)试验了一些典型的化合物，试验结果列于表3之中。
表3中的试验化合物号相当于表1中的衍生物号。按照常规方法，用藤黄细球菌(Micrococcus Luteus IFO 12708)作为试验菌用生物鉴定测量了在血浆中的浓度水平。
表3化合物号 剂量 在血浆中的浓度(mcg/ml)(mg/kg) 1小时 3小时 5小时13 20 8.0 26.4 20.018 20 10.4 23.0 14.619 20 4.2 21.5 25.822 20 7.3 18.3 11.523 20 6.3 12.0 5.524 20 3.9 11.5 5.928 20 4.7 12.2 10.643 20 13.5 22.0 12.5苯并噁嗪利福霉素 100 0.05＞ 0.05＞ 0.05＞(已知化合物)含有本发明的利福霉素衍生物作为有效成分的抗菌剂，可以采用任何剂形来经口、肠道、局部的或不经肠的投药。这些剂形如片剂、胶囊、丸剂、糖浆、栓剂、软膏等。在本发明抗菌剂剂形中所用的载体通常是适于经口、肠道或其它非肠道投药的非活性药物载体(有机或无机的固体或液体载体)。这类载体如结晶纤维素、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物或动物的油或脂、树胶或聚亚烷基二醇。在这种剂形中，本发明的抗菌剂与载体之比在0.2-100(重量)%之间不等。本发明的抗菌剂可以含有另一种药物成分，例如可以与本发明的抗菌剂配伍的另一种抗菌剂。在这种情况下，本发明的抗菌剂不一定必须是此剂形中的主成分。
本发明抗菌剂的投药剂量，应能达到所需的效果而无任何付作用。虽然实际投药剂量将由医生决定，但是对于成人来说本发明抗菌剂的日投药剂量通常为约10毫克～约10克，最好为约20毫克～约5克。本发明的抗菌剂，可以以含有1毫克～5克，最好含3毫克～1克活性成分的药物剂量单位形式投药。
通过下列实施例对本发明进行更具体的描述和说明;但是应当知道本发明并不受这些实施例限制，在不超出本发明范围和不违背本发明精神的前提下可以变化、改变和更动。
在下列实施例中，红外吸收光谱是将样品和溴化钾一道研成粉末后再压成小饼来测量的;核磁共振谱在使用四甲基硅烷作标标及全氘氯仿溶液等条件下测量的。
实施例1(31-甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)把5.0克3-甲基-2-硝基苯酚的100毫升乙醇溶液与0.5克10%钯一炭混合。在室温下，边搅拌边向此溶液中通入氢4小时。借助过滤器从反应混合物中滤出钯-炭，减压蒸去溶剂后得到4.44克粗品2-氨基-3-甲基苯酚。
在200毫升甲苯中溶解16.7克利福霉素S和4.44克制得的粗品2-氨基-3-甲基苯酚，于室温下搅拌一天。在反应混合物中加入500毫升甲苯，相继用碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，用300毫升乙醇置换甲苯。加入16.7克二氧化锰，此混合物在室温下反应一天。借助于过滤器滤出二氧化锰，减压蒸除溶剂。用Wakogel
C-200进行硅胶柱色谱法纯化残余物，洗脱液是氯仿-丙酮(95∶5)，得到9.99克所需的31-甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱比移值(Rf)＝0.28，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系∶氯仿-丙酮(9∶1)。
实施例2〔第1号衍生物的合成〕在10毫升二甲基亚矾中溶解1.0克按实施例1操作手续合成的31-甲基苯并噁嗪利福霉素，在此溶液中加入0.2克二甲胺盐酸盐、0.35毫升三乙胺和1.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物反应三天。加入乙酸乙酯稀释此反应混合物，滤除不溶物质。然后相继用水、稀盐酸、水和食盐水洗涤滤液，减压蒸除乙酸乙酯。用Wakogel
C-200进行硅胶柱色谱法纯化残余物两次，洗脱液为乙酸乙酯，然后把得到的残余物溶解在乙酸乙酯-正己烷中，结晶出0.09克所需的第1号衍生物。
实施例3(第2号衍生物的合成)在10毫升二甲基亚矾中溶解按实施例1操作合成的1.0克31-甲基苯并噁嗪利福霉素，在此溶液中加入0.27毫升N-甲基异丁基胺和1.0克二氧化锰，于室温下搅拌此混合物8小时。按照实施例2相同的方式处理此反应混合物后得到0.12克所需的第2号衍生物。
实施例4(第3号衍生物的合成)除了用0.4克双(2-乙氧乙基)胺代替N-甲基异丁胺、反应时间由8小时改为9天外，重复实施例3的操作步骤，得到0.15克所需的第3号衍生物。
实施例5(第4号衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替N-甲基异丁胺且将反应时间由8小时改为5小时之外，重复实施例3的操作，得到0.20克所需的第4号衍生物。
实施例6(第5号衍生物的合成)除了用0.25毫升哌啶代替N-甲基异丁胺而且将反应时间由8小时改为5小时之外，重复实施例3的操作步骤，得到0.54克所需的第5号衍生物。
实施例7(第6号衍生物的合成)将〔按照Helv.Chim.Acta，56，2348，(1973)中介绍的方法制备的〕1.0克41-甲基苯并噁嗪利福霉素的10毫升二甲基亚矾溶液与0.2克二甲胺盐酸盐、0.34毫升三乙胺和1.0克二氧化锰混合，于室温下搅拌此混合物以反应8小时，然后按照实施例2相同的方法处理此反应混合物，得到0.61克所需的第6号衍生物。
实施例8(第7号衍生物的合成)除了用0.22毫升甲乙胺代替二甲胺盐酸盐和三乙胺而且将反应时间由8小时改为5小时之外，重复实施例7的操作步骤，得到所需的0.53克第7号衍生物。
实施例9(第8号衍生物的合成)除了用0.26毫升二乙胺代替二甲胺盐酸盐和三乙胺而且将反应时间由8小时改为一天之外，重复实施例7的操作步骤，得出0.38克第8号衍生物。
实施例10(第9号衍生物的合成)除了用0.30毫升N-甲基异丁胺代替二甲胺盐酸盐和三乙胺而且将反应时间由8小时改为3小时之外，重复实施例7的操作步骤，得出欲要的0.48克第9号衍生物。
实施例11
(第10号衍生物的合成)除用0.40克双(2-乙氧乙基)胺代替二甲胺盐酸盐和三乙胺而且将反应时间由8小时改为2天外，重复实施例7的操作步骤，得出所需的0.30克第10号衍生物。
实施例12(第11号衍生物的合成)除了用0.18毫升1，2-亚丙基亚胺代替二甲胺盐酸盐和三乙胺而且将反应时间由8小时改为2天之外，重复实施例7的操作步骤，得出0.15克所需的第11号衍生物。
实施例13(第12号衍生物的合成)除了用0.17毫升氮杂环丁烷代替二甲胺盐酸盐和三乙胺而且将反应时间由8小时改为2小时之外，重复实施例7的操作步骤，得出0.43克所需的第12号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3450，2970，2940，2890，1719，1648，1610，1475，1399，1375，1302，1258，1220，1167，1140，1068，1042，980，918，809，772，680，591 and 4181H-核磁共振谱δ(ppm)0.48，0.78，0.94(CHCH3)，1.80，1.91，2.00，2.21，2.38，3.05(CH3)，4.36(CH2NCH2)，6.13，7.56(芳环的质子)和15.17(苯酚质子)。
元素分析(C47H55N3O12)结果计算值(%)C66.10;H6.49;N4.92测得值(%)C65.95;H6.36;N5.10。
实施例14(第13号衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替二甲胺盐酸盐和三乙胺并将反应时间由8小时改为1小时之外，重复实施例7的操作步骤，得到0.61克第13号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3550，2960，2920，2870，1712，1650，1599，1460，1388，1360，1342，1320，1284，1251，1206，1160，1130，1180，1160，1140，974，943，916，842，810，764，684，660，582 and 576质子核磁共振谱δ(ppm)0.50，0.77，0.93(CHCH3)，1.80，2.00，2.10，2.19，2.54，3.04(CH3)，3.63(CH2NCH2)，6.50，7.60(芳环质子)和15.20(苯酚质子)元素分析(C48H57N3O12)结果计算值(%)C66.42;H6.62;N4.84测得值(%)C66.55;H6.58;N4.72实施例15(第14号衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替二甲胺盐酸盐和三乙胺而且将反应时间由8小时改为4小时之外，重复实施例7的操作步骤，得出0.50克所需的第14号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3460，2945，2830，1720，1660，1602，1584，1502，1460，1421，1380，1360，1320，1305，1246，1200，1180，1136，1105，1086，1056，1043，996，962，940，908，878，830，803，784，742，704，676，644and 600质子核磁共振谱δ(ppm)1.47，1.80，1.98(CHCH3)，1.72(
啶环质子)，1.80，2.03，2.13，2.20，2.40，3.03(CH3)，6.51，7，77(芳环质子)和14.67(苯酚质子)元素分析(C49H59N3O12)计算值(%)C66.73;H6.74;N4.76测得值(%)C66.83;H6.67;N4.64实施例16(第15号衍生物的合成)除了用0.28毫升六亚甲基亚胺代替二甲胺盐酸盐和三乙胺并将反应时间由8小时改为5小时之外，重复实施例7的操作步骤，得出0.73克所需的第15号衍生物。
实施例17(第16号衍生物的合成)将1.0克61-甲基苯并噁嗪利福霉素〔按照在Helv.Chim.Acta.56，2348(1973)中记载的方法制备的〕的10毫升二甲基亚矾溶液与0.17毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰混合，室温下搅拌此混合物31小时。然后按照实施2的相同的方式处理此反应混合物，得出0.41克所需的第16号衍生物。
实施例18(第17号衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由31小时改为4小时之外，重复实施例17的操作步骤，得出0.54克所需的第17号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3460，2980，2940，2880，1720，1646，1600，1470，1420，1398，1360，1322，1262，1164，1140，1098，1070，980，952，920，817，772，698，646，570，540and 438质子核磁共振谱δ(ppm)-0.16，0.33，0.80，0.97(CHCH3)，1.81，1.99，2.07，2.23，2.37，3.00(CH3)，3.57(CH2NCH2)，6.77，7.61(芳环质子)和15.07(苯酚质子)。
元素分析(C48H57N3O12)结果计算值(%)C66.42;H6.62;N4.84测得值(%)C66.62;H6.43;N4.97实施例19(41-乙基苯并噁嗪利福霉素的合成)
于搅拌下的由130毫升乙醚和130毫升水组成的混合物中加入7.66克硝酸钠和10.0克4-乙基苯酚，在其中加入13毫升浓盐酸，室温下使此反应进行3天。在反应混合物中加入300毫升水，并且用500毫升乙醚萃取，萃取液先后用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，减压蒸去溶剂，得到13.0克4-乙基-2-硝基苯酚。
于13.0克4-乙基-2-硝基苯酚的260毫升乙醇溶液内加入1.3克10%钯一炭，于室温下边搅拌边向溶液中通入氢4小时。滤出钯-炭，减压蒸去溶剂，得到10.68克粗品2-氨基-4-乙基苯酚。
在400毫升甲苯中溶解20.0克利福霉素S和4.73克所得粗品2-氨基-4-乙基苯酚，搅拌一天。按照与实施例1相同的方式处理此反应混合物并且进行纯化，得到14.2克所需的41-乙基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.28，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系∶氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例20(第18号衍生物的合成)将按实施例19中的操作步骤合成的1.0克41-乙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亚矶中，在其中加入0.17毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌此反应混合物7小时。按照与实施例2中相同的方式处理此反应混合物，得到0.27克所需的第18号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3460，2970，2940，2880，1718，1658，1605，1505，1470，1398，1375，1290，1260，1217，1166，1068，980，940，920，815，770，680，550 and 418质子核磁共振谱δ(ppm)0.54，0.77，0.95(CHCH3)，1.28，2.70(CH2CH3)，1.80，2.02，2.10，2.21，3.06(CH3)，4.34(CH2NCH2)，6.21，7.63(protons of aromatic ring)and 15.17(phenolic proton)元素分析(C43H57N3O12)计算值(%)C66.42;H6.62;N4.84测得值(%)C66.24;H6.71;N5.03实施例21(第19号衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由7小时改为3小时之外，重复实施例20的操作步骤，得到了0.48克所需的第19号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3450，2970，2930，2870，1718，1644，1602，1505，1460，1363，1350，1290，1256，1218，1162，1135，1062，978，943，915，815，768，663，590，545 and410质子核磁共振谱δ(ppm)0.55，0.75，0.93(CHCH3)，1.29，2.90(CH2CH3)，1.82，1.98，2.00，2.17，3.07(CH3)，3.60(CH2NCH2)，6.60，7.68(protons of aromatic ring)and 15.15(phenolic proton)
元素分析(C49H59N3O12)计算值(%)C66.73;H6.74;N4.76测得值(%)C66.49;H6.97;N4.86实施例22(第20号衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替氮杂环丁烷而且将反应时间由7小时改为5小时之外，重复实施例20中的操作步骤，得到30.36克所需的第20号衍生物。
实施例23(61-乙基苯并噁嗪利福霉素的合成)于搅拌下的由130毫升乙醚、130毫升水和10.0克2-乙基苯酚组成的混合物中滴加6.7毫升61%硝酸，室温下搅拌此反应混合物4小时。用300毫升乙酸乙酯萃取反应混合物，用食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂后减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液是氯仿，得出5.75克6-乙基-2-硝基苯酚。
向4.96克6-乙基-2-硝基苯酚的200毫升乙醇溶液内加入0.5克10%钯-炭，室温下边搅拌边向溶液中通入氢4.5小时。从混合物中滤出钯炭，然后减压蒸发除去溶剂，得到4.86克粗品2-氨基-6-乙基苯酚。
在300毫升甲苯中溶解15.0克利福霉素S和3.25克所得粗品2-氨基-6-乙基苯酚，室温下搅拌此溶液1天。然后按照与实施例1相同的方式处理和提纯反应混合物，得到3.15克所需的61-乙基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.27，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例24(第21号衍生物的合成)将1.0克按实施例23的操作步骤合成的61-乙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亚矾中，在其中加入0.15毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌此反应混合物一天。然后按照与实施例2相同的方式处理此反应混合物，得到0.36克所需的第21号衍生物)。
红外吸收光谱ν(cm-1)3460，2975，2940，2880，1725，1648，1608，1474，1399，1378，1318，1265，1174，1140，1073，1050，982，950，818，770，702 and 440质子核磁共振谱δ(ppm)-0.20，0.39，0.83，1.01(CHCH3)，1.84，2.00，2.05，2.28，3.03(CH3)，1.16，2.75(CH2CH3)，4.36，(CH2NCH2)，6.46，7.72(protons of aromatic ring)and 15.15(phenolic proton)元素分析(C48H57N3O12)计算值(%)C66.42;H6.62;N4.84测得值(%)C66.22;H6.80;N4.75
实施例25(第22号衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由1天改为2天之外，重复实施例24的操作步骤，得到了0.40克所需的第22号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3450，2970，2940，2875，1718，1640，1596，1465，1410，1358，1342，1314，1258，1158，1132，1100，1062，1040，975，946，810，770，684，598 and 430质子核磁共振谱δ(ppm)-0.17，0.42，0.82，0.99(CHCH3)，1.84，1.98，2.04，2.25，3.02(CH3)，1.19，2.94(CH2CH3)，3.61(CH2NCH2)，6.87，7.71(protons of aromatic ring)and 15.04(phenolic proton)元素分析(C49H59N3O12)计算值(%)C66.73;H6.74;N4.76测得值(%)C66.96;H6.54;N4.83实施例26(41-正丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷却下，将11.0毫升61%硝酸滴加到10.0克4-正丙基苯酚在50毫升水的悬浮液内，使混合物温度提高到室温，并使反应进行2小时。用300毫升乙酸乙酯萃取此反应混合物，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，减压下蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱法提纯，氯仿作洗脱液，得出8.69克4-正丙基-2-硝基苯酚。
向8.69克4-正丙基-2-硝基苯酚的350毫升乙醇溶液里加入0.8克10%钯一炭，于室温下边搅拌边向其中通入氢3.5小时。滤出钯-炭后减压蒸出溶剂，得出7.78克粗品2-氨基-4-正丙基苯酚。
在400毫升甲苯中溶解20.0克利福霉素S和4.35克所得粗品2-氨基-4-正丙基苯酚，于室温下搅拌一天。然后按照与实施例1相同方式处理和提纯此反应混合物，得到10.86克所需的41-正丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.36，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例27(第23号衍生物的合成)把按照实施例26的操作步骤合成的1.0克41-正丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亚矾中，于此溶液中加入0.16毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，于室温下搅拌此反应混合物4小时。然后按照与实施例2相同的方式处理反应混合物，得出0.29克所需的第23号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3450，2955，2925，2865，1717，1645，1600，1500，1462，1384，1364，1290，1250，1206，1159，1132，1084，1065，976，943，915，818，772，684 and 595质子核磁共振谱δ(ppm)0.55，0.79，0.95(CHCH3)，1.03(CH2CH2CH3)，1.81，1.90，2.02，2.21，3.07(CH3)，4.33(CH2NCH2)，6.18，7.61(protons of aromatic ring)and 15.16(phenolic proton)
元素分析(C49H59N3O12)计算值(%)C66.73;H6.74;N4.76测得值(%)C66.57;H6.88;N4.91实施例28(第24号衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由4小时改为2.5小时之外，重复实施例27的操作步骤，得到0.51克所需的第24号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3450，2955，2925，2875，1715，1645，1596，1498，1458，1395，1357，1340，1282，1250，1200，1152，1124，1075，1060，1032，972，948，908，814，766，660，592 and 500质子核磁共振谱δ(ppm)0.55，0.78，0.95(CHCH3)，1.01(CH2CH2CH3)，1.81，1.91，2.02，2.19，3.07(CH3)，3.58(CH2NCH2)，6.62，7.71(protons of aromatic ring)and 15.16(phenolic proton)元素分析(C50H61N3O13)计算值(%)C67.02;H6.86;N4.69测得值(%)C67.29;H6.98;N4.42实施例29
(61-正丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)于搅拌下的由100毫升水100毫升乙醚和10.0克2-正丙基苯酚组成的混合物中滴加11.0毫升61%的硝酸，于室温下搅拌此反应混合物12天。反应混合物用200毫升乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱色谱提纯(氯仿-正己烷1∶1的混合物作洗脱液)后，得到3.76克6-正丙基-2-硝基苯酚。
向3.76克6-正丙基-2-硝基苯酚在20毫升水的悬浮液内，加入21.6克亚硫酸氢钠，于60℃下搅拌一小时。加入碳酸氢钠中和此反应混合物后，用200毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，减压蒸掉溶剂，得到2.93克粗品2-氨基-6-正丙基苯酚。
在270毫升甲苯中溶解13.5克利福霉素S和所得的2.93克粗品2-氨基-6-正丙基苯酚，室温下搅拌混合物一天。然后按照与实施例1相同的方式处理和提纯此反应混合物，得到8.21克所需的61-正丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.23，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例30(第25号衍生物的合成)把按照实施例29的操作手续合成的2.0克61-正丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在20毫升二甲基亚矾中，向其中加入0.33毫升氮杂环丁烷和2.0克二氧化锰，室温下搅拌此混合物8.5小时。然后按照如实施例2中同样的方式处理此反应混合物，得到0.58克所需的第25号衍生物。
实施例31(第26号衍生物的合成)除了用0.4毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由8.5小时改为4小时之外，重复实施例30的操作步骤，得到了0.75克第26号衍生物。
实施例32(41-异丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷却下向5.0克4-羟基异丙基苯在14毫升水的悬浮液里滴加4.0毫升70%硝酸，使混合物温度提高到室温并使反应持续40分钟。在其中加入500毫升水后，反应混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，相继用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，减压蒸发除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯作洗脱液)提纯后，得出5.07克4-异丙基-2-硝基苯酚。
向5.07克4-异丙基-2-硝基苯酚的150毫升乙醇溶液内加入0.5克10%的钯-炭，室温下边搅拌边向其中通入氢4小时。滤出钯-炭，减压蒸发除去溶剂后得到4.87克粗品2-氨基-4-异丙基苯酚。
将10.0克利福霉素S和8.26克粗品2-氨基-4-异丙基苯酚溶解在200毫升甲苯中，室温下搅拌此反应混合物一天。然后按照如实施例1相同的方式处理和纯化此反应混合物，得出4.24克所需的41-异丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.29，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例33(第27号衍生物的合成)将1.0克按实施例32的操作步骤合成的4′-异丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亚矾中，在其中加入1.0克二氧化锰和0.17毫升氮杂环丁烷，于室温下搅拌此混合物19小时。然后按如实施例2相同的方式处理此反应混合物，得到0.21克所需的第27号衍生物。
实施例34(第28号衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由19小时改为3天之外，重复实施例33的操作步骤，得出0.39克所需的第28号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3450，2970，2940，2870，1720，1654，1598，1500，1464，1405，1372，1290，1260，1218，1170，1148，1092，1070，980，950，918，815，769，660，596，558 and 420质子核磁共振谱δ(ppm)0.59，0.76，0.92(CHCH3)，1.35(CH3CHCH3)，1.82，2.00，2.10，3.05(CH3)，3.53(CH2NCH2)，6.64，7.77(protons of aromatic ring)and 15.05(phenolic proton)
元素分析(C50H61N3O12)计算值(%)C67.02;H6.86;N4.69测得值(%)C67.23;H6.98;N4.49实施例35(第29号衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替氮杂环丁烷而且将反应时间由19小时改为1天之外，重复实施例33的操作步骤，得出0.45克所需的第29号衍生物。
实施例36(6′-异丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)于搅拌下的由200毫升水、200毫升己醚和20.0克异丙基苯酚组成的混合物中滴加22.0毫升61%的硝酸，然后在室温下搅拌此混合物二天。反应混合物用200毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。然后滤出干燥剂，在减压下蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱法提纯，氯仿-正己烷(1∶1)作洗脱液，得出7.69克6-异丙基-2-硝基苯酚。
在7.69克6-异丙基-2-硝基苯酚的200毫升乙醇溶液内，加入0.77克10%钯-炭，于室温下边搅拌边向其中通入氢4小时。滤出钯-炭，减压蒸除去溶剂后得到6.39克粗品2-氨基-6-异丙基苯酚。
将26.9克利福霉素S和6.39克所得的粗品2-氨基-6-异丙基苯酚溶解在500毫升甲苯中，在室温下搅拌此混合物一天。然后按如实施例1相同的方式处理和提纯此反应混合物，得到5.30克所需的6′-异丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.28，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例37(第30号衍生物的合成)把1.0克6′-异丙基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亚矾中后再加入0.16毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温和搅拌下使此混合物反应二天。然后按照如实施例2相同的方式处理此反应混合物，得到0.07克所需的第30号衍生物。
实施例38(4′-正丁基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷却下向5.0克4-正丁基苯酚在14毫升水的悬浮液中滴加3.7毫升70%的硝酸，然后使混合物温度提高到室温，使反应进行40分钟。其中加入500毫升水后，反应混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，相继用水和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，减压下蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法提纯，乙酸乙酯作洗脱液，得到6.20克4-正丁基-2-硝基苯酚。
向6.20克4-正丁基-2-硝基苯酚的300毫升乙醇溶液里加入0.6克10%的钯-炭，室温下边搅拌下边通入氢4小时。滤出钯-炭后，减压蒸发除去溶剂，得到5.14克粗品2-氨基-4-正丁基苯酚。
在360毫升甲苯中溶解18.0克利福霉素S和5.14克所得的粗品2-氨基-4-正丁基苯酚，室温下搅拌此混合物一天。然后按如实施例1相同的方式处理和提纯反应混合物，得到7.61克所需的4′-正丁基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.27，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例39(第31号衍生物的合成)在10毫升二甲基亚矾中溶解1.0克4′-正丁基苯并噁嗪利福霉素(按实施例38的操作步骤合成的)，在其中加入0.17毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌此混合物2小时。然后，按如实施例2相同的方式处理此反应混合物，得出0.09克所需的第31号衍生物。
实施例40(第32号衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷之外重复实施例39的操作步骤，得出0.63克所需的第32号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3440，2970，2930，2870，1718，1662，1599，1501，1460，1367，1348，1290，1258，1220，1162，1134，1085，1064，1040，976，950，915，814，770 and 592
质子核磁共振谱δ(ppm)0.57，0.77，0.93(CHCH3)，0.97((CH2)3CH3)，1.81，2.00，2.10，2.16，3.06(CH3)，3.57(CH2NCH2)，6.59，7.66(protons of aromatic ring)and 5.14(phenolic proton)元素分析(C51H63N3O12)计算值(%)C67.31;H6.98;N4.62测得值(%)C67.44;H7.17;N4.41实施例41(4′-仲丁基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷却下于由50毫升乙醚，50毫升水和10.0克4-仲丁基苯酚组成的混合物中滴加7.5毫升61%的硝酸，然后使混合物温度提高到室温，并使反应继续4天。反应混合物用300毫升乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂后减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化，氯仿作洗脱液，得出14.71克4-仲丁基-2-硝基苯酚。
在14.71克4-仲丁基-2-硝基苯酚的300毫升乙醇溶液内加入1.4克10%钯-炭，室温下边搅拌边通入氢5小时。滤出钯-炭后减压蒸除溶剂，得出10.1克粗品2-氨基-4-仲丁基苯酚。
将20.0克利福霉素S和5.22克所得的粗品2-氨基-4-仲丁基苯酚溶解在400毫升甲苯中，室温下搅拌此混合物一昼夜。然后按如实施例1相同的方式处理此反应混合物然后加以纯化，得出6.51克所需的4′-仲丁基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.34，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例42(第33号衍生物的合成)把按实施例41的操作步骤合成的1.0克4′-仲丁基苯并噁嗪利福霉素溶解在10毫升二甲基亚矾中，在其中加入0.16毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物6.5小时。然后按如实施例2的相同方式处理反应混合物，得到0.14克所需的第33号衍生物。
实施例43(第34号衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由6.5小时改为一天之外，重复实施例42的操作步骤，得出0.17克所需的第34号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3450，2970，2940，2880，1720，1668，1600，1505，1458，1407，1368，1345，1290，1258，1214，1166，1142，1090，1068，1043，980，946，918，818，772，665，640，598，580 and 560质子核磁共振谱δ(ppm)0.57，0.77，0.94(CHCH3)，0.94，1.38(CH3CHCH2CH3)1.83，1.91，2.03，2.13，3.09(CH3)，3.55(CH2NCH2)，6.71，7.79(protons of aromatic ring)and 15.11(phenolic proton)
元素分析(C51H63N3O12)计算值(%)C67.31;H6.98;N4.62测得值(%)C67.55;H7.17;N4.31实施例44(4′-环戊基苯并噁嗪利福霉素的合成)于50毫升水，50毫升乙醚和4-环戊苯酚组成的混合物内滴加2.1毫升61%的硝酸，再加入催化量的亚硫酸钠，然后在室温下搅拌此混合物5天。反应混合物用200毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，氯仿-正己烷(1∶1)作洗脱液，得到3.60克4-环戊基-2-硝基苯酚。
在3.60克4-环戊基-2-硝基苯酚于20毫升水中的悬浮液内加入27.3克亚硫酸氢钠，60℃下搅拌混合物1小时。在此反应混合物中加入300毫升水后，过滤收集沉淀的晶体，得到1.88克粗品2-氨基-4-环戊基苯酚。
在140毫升甲苯中溶解7.38克利福霉素S和1.88克所得的粗品2-氨基-4-环戊基苯酚，室温下搅拌此混合物一天。按照如实施例1相同方式处理和提纯反应混合物，得到6.61克所需的4′-环戊基苯并噁嗪利神霉素。
薄层色谱Rf＝0.27，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例45(第35号衍生物的合成)在20毫升二甲基亚矾中溶解2.0克按实施例44的操作步骤合成的4′-环戊基苯并噁嗪利福霉素，在其中加入0.32毫升氮杂环丁烷和2.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物反应4小时。然后按照和实施例2相同的方式处理此反应混合物，得到0.26克所需的第35号衍生物。
实施例46(第36号衍生物的合成)除了用0.39毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷之外，重复实施例45的操作步骤，得到0.77克所需的第36号衍生物。
实施例47(4′-环己基苯并噁嗪利福霉素的合成)冰冷却下，于50毫升水、50毫升乙醚和10.0克4-环己基苯酚组成的混合物内滴加12.6毫升60%的硝酸。使混合物温度提高到室温并且反应一天。加入500毫升水后，反应混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，相继用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱法提纯，用氯仿作洗脱液，得到6.92克4-环己基-2-硝基苯酚。
向6.81克4-环己基-2-硝基苯酚的270毫升乙醇溶液中加入0.7克10%的钯-炭，室温下边搅拌边通入氢4小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂后得到4.41克粗品2-氨基-4-环己基苯酚。
在320毫升甲苯中溶解15.88克利福霉素S和4.41克所得粗品2-氨基-4-环己基苯酚，室温下搅拌此混合物一天。然后按如实施例1相同的方式处理和纯化此反应混合物，得到7.77克所需的4′-环己基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.28，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例48(第37号衍生物的合成)在10毫升二甲基亚矾中溶解1.0克按实施例47的操作步骤合成的4′-环己基苯并噁嗪利福霉素，再加入0.16毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰。室温下搅拌此混合物7小时。然后按如实施例2相同的方式处理此反应混合物，得到0.09克所需的第37号衍生物。
实施例49(第38号衍生物的合成)除了用0.19毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷而且将反应时间由7小时改为4小时之外，重复实施例48的操作步骤，得出0.36克所需的第38号衍生物。
实施例50(3′，4′-二甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)向12.2克3，4-二甲苯酚的100毫升乙酸溶液内加入7.48毫升61%的硝酸，同时使反应温度保持在20℃。然后于室温下搅拌混合物。在反应混合物中加入200毫升乙酸乙酯，相继用水、碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤此混合物，然后减压蒸除乙酸乙酯。残余物经硅胶柱色谱法提纯，氯仿作洗脱液，得出0.69克3，4-二甲基-2-硝基苯酚。
向0.69克3，4-二甲基-2-硝基苯酚的20毫升乙醇溶液内加入0.1克10%的钯-炭，室温下边搅拌边通入氢3.5小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂，得到0.56克粗品3，4-二甲基-2-氨基苯酚。
在70毫升甲苯中溶解2.69克利福霉素S和0.53克所得的粗品3，4-二甲基-2-氨基苯酚，室温下搅拌此混合物5天。然后按与实施例1相同的方式处理和提纯此反应混合物，得到1.74克所需的3′，4′-二甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.29，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例51(第39号衍生物的合成)在5毫升二甲基亚矾中溶解0.8克按实施例50的操作步骤合成的3′，4′-二甲基苯并噁嗪利福霉素后再加入0.17毫升吡咯烷和0.8克二氧化锰，室温下搅拌混合物22小时。然后按照与实施例2相同的方式处理反应混合物，得到0.26克所需的第39号衍生物。
实施例52(3′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)
冰冷却及搅拌下的由130毫升水、130毫升乙醚和10.0克2.5-二甲基苯酚组成的混合物内滴加5.2毫升70%的硝酸。使混合物温度提高到室温继续反应一天。加入500毫升水后，反应混合物用500毫升乙酸乙酯萃取，先后用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，氯仿作洗脱液，得到3.83克3，6-二甲基-2-硝基苯酚。
向3.83克3，6-二甲基-2-硝基苯酚的150毫升乙醇溶液内加入0.4克10%钯-炭，室温下边搅拌边通入氢4小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂，得到2.2克粗品2-氨基-3，6-二甲基苯酚。
在200毫升甲苯中溶解11.19克利福霉素S和2.2克所得的粗品2-氨基-3，6-二甲基苯酚，室温下搅拌混合物一天。按照与实施例1相同的方式处理和纯化此反应混合物，得出5.52克所需的3′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.15，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例53(第40号衍生物的合成)在10毫升二甲基亚矾中溶解1.0克按实施例52的操作步骤合成的3′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素，在其中加入0.17毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物2小时。然后按照与实施例2相同的方式处理反应混合物，得到0.51克所需的第40号衍生物。
实施例54(第41号衍生物的合成)除了用0.2毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷且将反应时间由2小时改为4小时之外，重复实施例53的操作步骤，得到30.62克所需的第41号衍生物。
实施例55(第42号衍生物的合成)除了用0.24毫升
啶代替氮杂环丁烷且将反应时间由2小时改为7小时之外，重复实施例53的操作步骤，得出0.86克所需的第42号衍生物。
实施例56(4′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)使10克利福霉素S的200毫升甲苯溶液与2.37克6-氨基-2，4-二甲苯酚混合，室温下搅拌混合物43小时。滤出不溶物质，滤液先后用5%碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤，然后减压蒸除甲苯。把得到的残余物溶解在200毫升甲醇中，在其中加入10克二氧化锰，室温下搅拌混合物6.5小时。然后滤出不溶性物质，减压蒸发滤液至干。得到的残余物用Wakogel
C-200进行硅胶柱色谱法纯化，氯仿-丙酮(95∶5)作洗脱液，得出4.68克所需的衍生物。
薄层色谱Rf＝0.25，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系乙酸乙酯〕。
实施例57(第43号衍生物的合成)在10毫升二甲基亚矾中溶解1.0克按实施例56的操作步骤合成的4′，6′-二甲基苯并噁嗪利福霉素，在其中加入0.12毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物一天。然后按如实施例2相同的方式处理反应混合物，得到0.14克所需的第43号衍生物。
红外吸收光谱ν(cm-1)3440，2970，2925，2875，1718，1640，1597，1464，1384，1357，1306，1280，1257，1207，1160，1140，1100，1068，1036，972，945，914，818，760 and 692质子核磁共振谱δ(ppm)-0.17，0.33，0.81，0.98(CHCH3)，1.83，1.90，1.98，2.10，2.28，2.41，3.01(CH3)，4.60(CH2NCH2)，7.45(proton of aromatic ring)and15.26(phenolic proton)元素分析(C48H57N3O12)计算值(%)C66.42;H6.62;N4.84测得值(%)C66.20;H6.51;N5.03实施例58(第44号衍生物的合成)除了用0.20毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷并将反应时间由一天改为3.5小时之外，重复实施例57的操作步骤，得到0.17克所需的第44号衍生物。
实施例59(3′-甲基-6′-异丙基苯并噁嗪利福霉素的合成)向10.16克百里酚的100毫升乙酸溶液内加入溶解有5.06毫升61%硝酸的50毫升乙酸溶液，同时保持反应温度不高于20℃，并且在室温下搅拌2小时。加入200毫升乙酸乙酯后，相继用水、碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤反应混合物，减压蒸去乙酸乙酯。残余物用硅胶柱色谱法提纯，氯仿-正己烷(1∶1)作洗脱液，得到2.85克2-硝基百里酚。
向2.85克2-硝基百里酚的50毫升乙醇溶液内加入0.28克10%钯-炭，室温下边搅拌边通入氢4小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂后得到2.41克粗品2-氨基百里酚。
在200毫升甲苯中溶解8.46克利福霉素S和2.41克所得的粗品2-氨基百里酚，50℃下搅拌混合物14小时。然后按如实施例1相同的方式处理和提纯反应混合物，得到4.0克所需的3′-甲基-6′-异丙基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱Rf＝0.25，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例60(第45号衍生物的合成)在5毫升二甲基亚矾中溶解1.0克3′-甲基-6′-异丙基苯并噁嗪利福霉素后加入0.17毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物4天。按与实施例2相同的方式处理反应混合物，得出0.23克所需的第45号衍生物。
实施例61(第46号衍生物的合成)除了用0.52毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷并将反应时间由四天改为二天之外，重复实施例60的操作步骤，得到0.22克所需的第46号衍生物。
实施例62(3′-异丙基-6′-甲基苯并噁嗪利福霉素的合成)向9.96克番芹酚的100毫升乙酸溶液内加入溶有4.96毫升61%硝酸的50毫升乙酸溶液，同时保持反应温度不高于20℃，室温下搅拌5小时。加入300毫升乙酸乙酯后，依次用水、碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤反应混合物，减压蒸除乙酸乙酯。残余物经硅胶柱色谱法提纯，氯仿-正己烷(1∶2)作洗脱液，得到4.4克2-硝基番芹酚。
向4.4克2-硝基番芹酚的80毫升乙醇溶液内加入0.44克10%钯-炭，室温下边搅拌边通入氢5小时。滤出钯-炭，减压蒸除溶剂，得到2.8克粗品2-氨基番芹酚。
在300毫升甲苯中溶解9.82克利福霉素S和2.8克所得的粗品2-氨基番芹酚，50℃下搅拌混合物12小时。然后按如实施例1相同的方式处理和提纯反应混合物，得到6.53克所需的3′-异丙基-6′-甲基苯并噁嗪利福霉素。
薄层色谱
Rf＝0.15，紫红色斑〔载体硅胶，溶剂体系氯仿-丙酮(9∶1)〕。
实施例63(第47号衍生物的合成)在5毫升二甲基亚矾中溶解1.0克按实施例62的操作步骤合成的3′-异丙基-6′-甲基苯并噁嗪利福霉素后加入0.17毫升氮杂环丁烷和1.0克二氧化锰，室温下搅拌混合物3天。然后按与实施例2相同的方式处理反应混合物，得到0.18克所需的第47号衍生物。
实施例64(第48号衍生物的合成)除了用0.21毫升吡咯烷代替氮杂环丁烷之外，重复实施例63的操作步骤，得到0.30克所需的第48号衍生物。
实施例65(第49号衍生物的合成)除了用0.60毫升
啶代替氮杂环丁烷并将反应时间由3天改为24小时之外，重复实施例63的操作步骤，得到0.57克所需的第49号衍生物。
实施例66(第50号衍生物的合成)向1.0克第13号衍生物的35毫升乙醇溶液内加入15毫升10%氢氧化钠水溶液，室温下搅拌此混合物1小时。加入300毫升水后，用500毫升氯仿萃取反应混合物，用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯作洗脱液)法提纯，并且自乙酸乙酯或己烷中结晶，得出0.57克第50号衍生物。
实施例67(第51号衍生物的合成)除了用0.85克第18号衍生物代替第13号衍生物外，重复实施例66中操作步骤，得到0.31克第51号衍生物。
实施例68(第52号衍生物的合成)除了用1.0克第19号衍生物代替第13号衍生物外，重复实施例66的操作步骤，得到0.19克第52号衍生物。
实施例69(第53号衍生物的合成)除了用1.73克第22号衍生物代替第13号衍生物外，重复实施例66中操作步骤，得到1.02克第53号衍生物。
实施例70(第54号衍生物的合成)除了用0.75克第28号衍生物代替13号衍生物之外，重复实施例66中操作步骤，得到0.17克第54号衍生物。
除了这些实施例中使用的成分之外，如在说明书中阐述的那样，为得到基本相同的结果在这些实施例中也可以使用其它成分。


本发明提供了一种新的利福霉素衍生物[式(I)]或其盐、其制备法以及用其作为有效成分的抗菌剂。所说的衍生物对于革兰阳性菌和耐酸菌具有强抗菌活性。在式(I)中，X