专利名称：：亲代谢性谷氨酸盐受体正变构调节剂的多晶型物的制作方法：亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)由谷氨酸盐活化，并在中枢神经系统中的突触活性中具有重要作用，包括神经可塑性、神经发育和神经变性。已经确定了八个mGluR亚型，其基于基本序列相似性、信号转导连接和药理特征分成三组。组-I包括mGluRl和mGluR5，其活化磷脂酶C和细胞内钙信号的产生。组-II(mGluR2和mGluR3)和组-III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR介导腺苷酸环化酶活性的抑制和降低环AMP水平。在mGluR的神经生理作用的阐明中的最新进展已经确立了这些受体在急性和慢性神经和精神障碍和慢性和急性疼痛障碍的治疗中为有希望的药物靶标。因为mGluR的生理学和病理生理学重要性，需要能够调节mGluR功能的新药物和化合物。图I示出多晶型物A的XRPD结果。图2示出多晶型物A的熔融特征(meltingcharacteristics)。图3示出多晶型物C的XRPD结果。图4示出多晶型物C的熔融特征。图5示出多晶型物D的XRPD结果。图6示出多晶型物D的熔融特征。图7示出多晶型物E的XRPD结果。图8示出多晶型物F的XRPD结果。具体实施例方式7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)_2_(4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮可如美国专利申请公开20080306077A1中所述制备，将其全部内容并入本文作为参考。美国专利申请公开20080306077A1描述了制备和使用前述化合物的方法。我们已经确定了7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的三个不同的结晶形态，在本申请中确定为多晶型物A、C和D。我们发现，7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)_2_(4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的第一多晶型物(在实施例中描述为〃多晶型物A")可通过本申请所述的方法制备。因此，本发明的一个方面提供了制备7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的多晶型物A的方法。本发明的另一方面提供了本申请所述的两种或更多种多晶型物的组合。多晶型物(例如，实施例中所示的多晶型物A、C或D)在溶液中时呈现作为亲代谢性谷氨酸盐受体调节剂的活性，并且更具体地，呈现作为mGluR2受体增强剂的活性。所述化合物可预期在治疗中用作药物，具体地，用于治疗与谷氨酸盐功能障碍相关的神经和精神障碍。本发明的另一方面为治疗患有本申请讨论的任何病症的受试者的方法，其中将有效量的本申请所述的多晶型物给药于需要这种治疗的患者。因此，本发明提供本申请定义的多晶型物，其在本申请所述疾病的治疗中使用或用于治疗本申请所述的疾病。本申请定义的多晶型物可用于其中牵涉亲代谢性谷氨酸盐受体并且特别为mGluR2的作用的神经和精神障碍的治疗中，包括但不限于以下障碍例如继发于心脏旁路手术和移植的大脑缺陷(cerebraldeficitsubsequenttocardiacbypasssurgeryandgrafting)、中风(stroke)、脑缺血(cerebralischemia)、脊髓创伤(spinalcordtrauma)、头部创伤(headtrauma)、围产期低氧(perinatalhypoxia)>心脏停搏(cardiacarrest)、低血糖性神经损伤(hypoglycemicneuronaldamage)、痴呆(包括AIDS-诱导的痴呆)、阿尔兹海默氏病、亨廷顿舞蹈病(Huntington’sChorea)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、眼睛损伤(oculardamage)、视网膜病(retinopathy)、认知障碍(cognitivedisorders)、特发性和药物诱导的帕金森病(idiopathicanddrug-inducedParkinson’sdisease)、肌疫挛(muscularspasms)和肌疫挛状态(muscularspasticity)相关的障碍，包括震颤(tremors)、癫痫(epilepsy)和惊厥(convulsions)、继发于长期癫痫持续状态的大脑缺陷(cerebraldeficitssecondarytoprolongedstatusepilepticus)、偏头痛(migraine)(包括偏头痛性疼痛(migraineheadache))、尿失禁(urinaryincontinence)、精神活性物质耐受(substancetolerance)、精神活性物质脱瘾(substancewithdrawal)(包括以下精神活性物质，诸如阿片制剂(opiates)、尼古丁(nicotine)、烟草制品(tobaccoproducts)、酒精(alcohol)、苯并二氣早类(benzodiazepines)、可卡因(cocaine)、镇静药(sedatives)、安眠药(hypnotics)等等)，精神病(psychosis)、精神分裂症(schizophrenia)、焦虑症(包括泛化性焦虑症(generalizedanxietydisorder)、惊恐性障碍(panicdisorder)>社交恐怖(socialphobia)、强制性障碍(obsessivecompulsivedisorder)和创伤后精神紧张性障碍(post-traumaticstressdisorder,PTSD)),心境障碍(mooddisorders)(包括抑郁症(depression)、躁狂症(mania)、双相性精神障碍(bipolardisorders))、生理节律障碍(circadianrhythmdisorders)(包括时差综合症(jetlag)和轮班工作综合征(shiftwork))、三叉神经痛(trigeminalneuralgia)、听觉缺失(hearingloss)、耳鸣(tinnitus)、眼睛的黄斑变性(maculardegenerationoftheeye)、呕吐(emesis)、脑水肿(brainedema)、疼痛(包括急性和慢性疼痛病症(acuteandchronicpainstates)、重度疼痛(severepain)、顽固性疼痛(intractablepain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、炎性疼痛(inflammatorypain)和创伤后疼痛(post-traumaticpain))、迟发性运动障碍(tardivedyskinesia)、睡眠障碍(sleepdisorders)(包括昏睡病(narcolepsy))、注意缺陷/多动症(attentiondeficit/hyperactivitydisorder)和行为障碍(conductdisorder)。在温血动物如人类中的治疗用途中，本申请定义的多晶型物可按药物组合物的形式通过任何途径给药，包括摄入，通过口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、鞘外、鞘内、脑室内途径给药和通过注射至关节内。在本发明的具体实施方案中，给药途径可为通过摄入或者通过口服、静脉内或肌内途径。剂量将取决于给药途径、疾病严重性、患者的年龄和体重以及主治医师在确定特定患者的最适合的个体方案和剂量水平时通常考虑的其它因素。对于由本申请定义的多晶型物制备药物组合物，惰性的药用载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可为一种或多种物质，其也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬齐U、粘合剂或片剂崩解剂；它也可为包囊材料。在粉末剂中，载体为微细分散的固体，其与微细分散的多晶型物形成混合物。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合且压制成所需要的形状和尺寸。为了制备栓剂组合物，首先使低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，然后通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的均质混合物置于适合尺寸的模具中且冷却和固化。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于通过摄入口服给药的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液可为适于胃肠外给药的液体制剂。液体组合物还可被配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。用于口服给药的含水溶液剂可如下制备将活性成分溶解在水中且根据需要而加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服给药的含水混悬剂可如下制备将微细分散的活性成分与粘性物质如天然/合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂一起分散在水中。取决于给药方式，所述药物组合物将优选包含0.05%-99%w(重量百分数)，更优选0.10-50%w的多晶型物，所有重量百分数基于全部组合物。用于本发明实践的治疗有效量可由本领域普通技术人员通过使用已知标准(包括个体患者的年龄、体重和应答)测定，并在所治疗的或所预防的疾病的背景下解释。本发明包括本申请定义的多晶型物用于制造药物的用途。本发明还包括本申请定义的多晶型物用于制造用于治疗疼痛和/或焦虑症的药物的用途。本发明还包括本申请定义的多晶型物用于制造用于治疗本申请所述病症的药物的用途。本发明的另一方面为用于治疗患有上面讨论的任何病症的受试者的方法，其中将有效量的本申请定义的多晶型物给药于需要这种治疗的患者。另外，提供了药物组合物，其包含至少一种本申请定义的多晶型物以及药用载体。具体地，提供了用于治疗，更具体地用于治疗本申请所述病症的药物组合物，其包含至少一种本申请定义的多晶型物以及药用载体。此外，提供了在任何本申请所述病症中使用的药物组合物，其包含至少一种本申请定义的多晶型物以及药用载体。术语组合物也意图包括活性成分与作为提供胶囊剂的载体的包囊材料的制剂，其中活性成分(含有或不含其它载体)被由此与其关联的载体包围。类似地，包括扁囊剂。本申请使用的术语〃治疗〃也包括预防性治疗，除非存在相反的具体指示。术语〃治疗〃和〃在治疗上〃应作相应的解释。在本发明背景下的术语〃治疗〃包括给药有效量的本发明化合物以减轻预先存在的疾病状态(急性或慢性)，或复发的病症。该定义还涵盖用于预防复发病症的预防性治疗和用于慢性障碍的连续治疗。类似地，"处理"(包括动词和名词)在本申请中使用时包括预防性地给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的疾病状态(急性或慢性)，或复发的病症。〃环境温度〃是指25°C_30°C的温度；“相对体积(relvol)”是指相对体积(relativevolumes)；“相对重量(relwt)”是指相对重量(relativeweight)；本领域技术人员应理解的是，X-射线粉末衍射(XRPD)图谱可通过多种仪器和方法得到和测量。类似地，热重分析(TGA)和差式扫描量热法(DSC)可用多种仪器和方法实施。此外，本申请所述方法是示例性方法，以及本领域技术人员应理解的是，数量、体积、温度和其它参数可改变，而仍实现希望的结果。因此，本申请所述的具体工艺、方法和操作不应视为以任何方式限制本发明，而是作为示例性工艺、方法和操作提供。实验方法X-射线粉末衍射(XRPD).使用两种不同的衍射仪记录粉末X-射线衍射图谱。多晶型物A的X-射线粉末衍射图谱使用BrukerD5000衍射仪(X-射线波长I.5418ACu源，电压40kV，灯丝发射40mA)收集。使用O.02°的步长和I秒/步的时间计数，在2-40°2Θ范围内扫描样品。多晶型物B-F的X-射线粉末衍射图谱在BrukerD8衍射仪(X-射线波长I.5418ACu源，电压40kV，灯丝发射40mA)上收集，附有潮湿阶段。XRPD图在变化的湿度条件下记录；使用O.014°的步长和0.2秒/步的时间计数，在2-40°2Θ范围内扫描所述材料。热重分析(TGA):使用TAInstrumentTGA,Q5000系列记录TGA。典型地，将含在100μL钼盘中的少于5mg的材料历经25°C-325°C的温度范围以10°C/分钟的恒定加热速率加热。使用氮吹扫气，流速为每分钟100mL。差示扫描量热法(DSC):使用TAInstruments型号Q1000实施差示扫描量热法。将样品(约2mg)称入铝样品盘中并转移至DSC。用氮气以50mL/min吹扫仪器并使用10°C/分钟的加热速率在25°C和300°C之间收集数据。实施例将通过以下实施例更具体地进一步描述本发明，这些实施例描述可制备、纯化、分析和生物测试本发明化合物的方法，并且不应视为限制本发明。实施例I:制备7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-2_(4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的多晶型物A将甲磺酸水溶液添加至4-{5-[7_甲基-I-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-IH-异吲哚-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-哌嗪-I-甲酸叔丁基酯在含水I-丁醇中的温热溶液，并保持所得溶液直至完全反应。筛分溶液，并通过进一步添加I-丁醇改变溶剂组成。结晶通过以下方法实现种晶，然后实施短系列的受控的冷却-加热循环。将所得浆液过滤并用I-丁醇洗涤。将固体在真空烘箱中干燥过夜，至恒定重量。具体地，将4-{5-[7-甲基-I-氧代-2-(4_三氟甲氧基-苄基)_2，3_二氢-IH-异叼丨哚-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-哌嗪-I-甲酸叔丁基酯(100%w/w，I.O摩尔当量)装入含有I-丁醇(2.5相对体积)和水(O.3相对体积)的容器。将混合物搅拌并加热至85-90°C的温度。将甲磺酸(70%w/w，I.I摩尔当量)经滴液漏斗历时至少5分钟添加并用水(O.I相对体积)洗涤，并将混合物在85-90°C的温度搅拌至少18小时。将容器冷却至65-70°C的温度，并将内容物缓慢转移至保持在69°C的缓慢搅拌的3升加套的结晶器，并用I-丁醇(2.O相对体积)洗涤。将结晶器内容物加热至82-88°C的温度，并历时至少30分钟添加1_丁醇(8.O相对体积)，同时维持内容物>82°C0提高结晶器中的搅拌速率，内容物温度降至77-78°C，并添加微粒化7_甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐(O.001相对重量)的晶种，并将结晶器内容物在75-78°C的温度保持至少30分钟。将结晶器和内容物历时至少I.5小时冷却至13-18°C的温度并在13_18°C的温度保持至少I小时。将结晶器和内容物温热至65-70°C的温度，在该温度范围内保持I小时，然后历时至少I.5小时冷却至13-18°C的温度，并在该温度范围内保持至少I小时。将所述加热和冷却循环重复一次，并将结晶产物通过过滤回收，充分脱液，用I-丁醇(2.O相对体积)洗涤，再次脱液并在真空下在40-45°C的温度干燥至少I小时，至恒定重量。将这种材料收集并通过XRI3D分析。多晶型物A主要峰值权利要求1.7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物A，其具有图I中所示的XRPD图。2.7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)_2_(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物A，其中通过XRPD测量的2-Θ、d值和计数为3.权利要求2的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物Α，其中通过XRPD测量的其它2-Θ、d值和计数为4.药物组合物，其包含权利要求I、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物A，和至少一种药用载体。5.治疗温血动物的疼痛的方法，其包括以下步骤向所述需要这种治疗的动物给药治疗有效量的权利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物A。6.治疗温血动物的焦虑症的方法，其包括以下步骤向所述需要这种治疗的动物给药治疗有效量的权利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物A。7.制备7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物A的方法，其包括在85-90°C，在搅拌下，将4-{5-[7-甲基-I-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-IH-异吲哚-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-哌嗪-I-甲酸叔丁基酯溶解在10%水/90%1-丁醇中；缓慢添加甲磺酸并搅拌并将所述混合物在85-90°C维持至少18小时；用10体积的I-丁醇缓慢稀释所述混合物，同时将所述混合物维持在>82°C；在搅拌下，将所述混合物冷却至77-78°C，添加微粒化7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚_1_酮甲磺酸盐的晶种，并将温度维持至75-78°C，保持至少30分钟；历时至少I.5小时，将所述混合物缓慢冷却至13-18°C并在13-18°C维持至少I小时；回收所述结晶产物。8.通过权利要求7的方法制备的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物A。9.7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)_2_(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物D，其具有图5中所示的XRPD图。10.7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[I，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物D，其中通过XRPD测量的2-Θ、d值和计数为2-Θ1°d值计数(λ=1.5418Α)10.98.197715.85.676617.75.0100318.04.93105620.24.399311.权利要求2的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物D，其中通过XRPD测量的其它2-Θ、d值和计数为2-01°(J值计数(λ=1.5418A)16.95.263711.87.5166814.36.21171。12.药物组合物，其包含权利要求9、10或11的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚_1_酮甲磺酸盐多晶型物D，和至少一种药用载体。13.治疗温血动物的疼痛的方法，其包括以下步骤向所述需要这种治疗的动物给药治疗有效量的权利要求9、10或11的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物D。14.治疗温血动物的焦虑症的方法，其包括以下步骤向所述需要这种治疗的动物给药治疗有效量的权利要求9、10或11的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物D。15.制备7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物D的方法，其包括制备7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐在水中的饱和溶液；在室温在真空下将所述水溶液蒸发至干；回收所述结晶产物。16.通过权利要求15的方法制备的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3-二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐多晶型物D。全文摘要本发明提供7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐的多晶型物、制备这些多晶型物的方法及其用途。文档编号A61P29/00GK102858766SQ201180021801公开日2013年1月2日申请日期2011年4月21日优先权日2010年4月30日发明者H.布拉德,S.D.科斯格罗夫申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司