作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮制作方法

中村凌子, 冈田恭子, 安娜·凯特琳·扎德宁斯, 李蓓, 欧娜·科茨欧瓦, 汤本和宏, 河野靖, 濑户茂树, 福田恭通, 野村正宽

2012年2月8日

2008年9月12日

2007年9月12日

杏林制药株式会社

A61P25/18GK102344457SQ20111020692

gsk 抑制剂 氨基 环状 作为

1.式⑴的化合物2.如权利要求1所述的化合物，其中Rta和R5b为氢3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2为氢4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中X1为05.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中Y1为键6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为CN7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为C(0)R3a8.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为C(NH)NH0H9.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R3为5-四唑基10.如权利要求7所述的化合物，其中沪为0H11.如权利要求2所述的化合物，其中X1为0而R2为氢12.如权利要求1-11任意一项所述的化合物，其中Ra为氢13.如权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中X3为取代或未取代的C1-C3亚烃基， 其中该取代基当存在时选自1至4个Q2基团，其中Q2为烷基或卤代烷基14.如权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中A为取代或未取代的C1-C2亚烃基15.如权利要求14所述的化合物，其中A被1至4个Q2基团所取代，其中Q2为烷基或卤代烷基；且P为016.如权利要求1-15任意一项所述的化合物，其中X2为CH217.如权利要求1-15任意一项所述的化合物，其中X2为018.如权利要求16所述的化合物，其中A为CH2;p为0而q为219.如权利要求16所述的化合物，其中X1为020.如权利要求1-19任意一项所述的化合物，其中R6为F21.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)22.如权利要求21所述的化合物，其中R5a和R5b为氢23.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为CN24.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为C(0)R3a25.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为C(NH)NH0H26.如权利要求21或22所述的化合物，其中R3为5-四唑基27.如权利要求M所述的化合物，其中R3a为0H28.如权利要求21-27任意一项所述的化合物，其中Ra为氢29.一种化合物，其选自30.31.包含如权利要求1-30任意一项所述化合物及药学上可接受的载体的药物组合物32.用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的方法，其包括施用如权利要求1-30任意一项所述的化合物33.如权利要求32所述的方法，其中所述GSK-3介导的疾病为糖尿病、与糖尿病相关的病症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森症-失智复合症、皮克氏病、皮层基底节变性、额颞痴呆、亨丁顿氏舞蹈症、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、神经外伤性疾病、抑郁症、双相情感性精神障碍、类风湿性关节炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、败血病、胰癌、卵巢癌或骨质疏松症34.如权利要求1-30任意一项所述的化合物，其用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病35.如权利要求1-30任意一项所述的化合物在制备用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的药物中的用途36.一种制造物品，其包含包装材料，包含在该包装材料中的可用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的权利要求1-30任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及说明该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被用于治疗、 预防或改善GSK-3介导的疾病的标签

本发明提供了治疗GSK-3介导的疾病的化合物、组合物和方法本发明提供的化合物为作为GSK-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮糖原合成酶激酶(GSK-幻是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有由不同基因编码的 α 和 β 异构体[Coghlan 等人，Chemistry & Biology, 7，793-803 (2000)以及 Kim 和 Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000) ] GSK-3 已经与各种疾病相关联，包括糖尿病、阿耳茨海默氏病、CNS紊乱如躁狂抑郁性紊乱和神经退行性疾病以及心肌肥厚[参见，例如，WO 99/65897 ；WO 00/38675 ；和Haq等人，J. Cell Biol. (2000) 151,117] 这些疾病可源于或者可导致GSK-3参与的特定细胞信号转导途径的异常运行已发现GSK-3可磷酸化一系列调节蛋白并调整这些调节蛋白的活性这包括糖原合成酶(其为碳源合成所需的速率限制性酶)、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连珠蛋白、翻译起始因子elF-2B以及ATP柠檬酸裂解酶、洋虫胶、热休克因子-l、C-Jim、C-myC、 c-myb、CREB和CEPB α这些多样化的靶标使GSK-3与细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面相关联GSK-3的小分子抑制剂已有报道[W0 99/65897 (Chiron)和WO 00/38675 (SmithKline Beecham)]，然而，仍然需要寻找更有效治疗GSK-3介导的疾病的治疗剂发明概述第一方面，本发明提供了一种化合物，所述化合物可具有式(I)