专利名称：N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物及其医药用途的制作方法心肌缺血不但会引起心绞痛，当反复发作及再灌注发生时还会引起心肌细胞的损 伤和心脏功能的紊乱，主要表现为心律失常、血管损伤甚至血液滞留、心肌功能丧失、加速 缺血致损伤心肌细胞的坏死、心肌细胞水肿等。缺血性心脏病是发病率较高的一类心血管 疾病，心肌缺血会引起的心肌梗死、心绞痛、心律失常等疾病，严重危害人类的身体健康。目 前，临床上对心肌缺血所导致的心绞痛、心律失常等疾病主要采用对症治疗方案，这方面的 药物有抗心绞痛和抗心律失常类药物。对心肌缺血再灌注损伤的防治用药多限于基础研究 阶段，研究方向包括自由基清除剂、钙离子阻滞剂、中性粒细胞抑制剂、Na+/H+交换抑制剂、 ATP敏感的钾通道调节剂、一氧化氮供体和血小板抑制剂等药物(参见李军朋，王云.心肌 缺血再灌注损伤临床防治新进展.医学研究杂志.2007，36 (3) 17-19)。因此，缺血性心脏 病的治疗药物成为世界药物研究的热点之一。Na+/H+离子交换器(NHE)是广泛存在于哺乳动物细胞的一种重要跨膜蛋白，它在 调节细胞内PH值和细胞容量，维持Na+和Ca2+稳定方面起着重要作用。到目前为止已有 10种NHE亚型(NHE-1 NHE-10)被确认，其中NHE-I是哺乳动物心肌中最主要的亚型。 NHE-I的过分激活将参与形成一系列的病理过程，如心律失常、心绞痛、心肌肥大及心力衰 竭等。NHE-I抑制剂通过抑制Na+/H+交换，避免过多Na+进入细胞内，进而使Na+/Ca2+交换 减少，防止Ca2+过度增加引起细胞挛缩、坏死，显示出对心肌缺血再灌注损伤有良好的保护 作用。由于NHE-I在正常心肌细胞中是无活性的，因此NHEl抑制剂只特异性地作用于缺血 区域，因而不良反应较小，有着广泛的临床应用前景。自从1988年第一个NHE抑制剂阿米 洛利被证实对心肌缺血再灌注损伤有保护作用以来，这类化合物引起了人们的高度关注和 研究热情，一批特异性NHE-I抑制剂被陆续发现(参见雷林，徐云根，华维一 .NaVH+离子 交换器抑制剂研究进展.中国药学杂志.2005，40 (5) :324-327)。已报道的NHE-I选择性 抑制剂化学结构类型主要为酰基胍类，动物实验结果显示它们对心肌缺血和再灌注损伤具 有良好的保护作用，能够降低心肌梗死病死率，减少梗死面积和减少心律失常的发生。其中 CariporideλEniporideλZoniporideλSabiporide 己进人Il备床石if究阶段。但 Cariporide 禾口 Eniporide的临床研究并未获得人们的预期结果(参见Mentzer R M，Bartels CiBolli R， et al. Sodium-hydrogen exchange inhibition by Cariporide to reduce the risk of ischemic cardiac events in patients undergoing coronary artery bypass grafting results of the expedition study. The Annals of Thoracic Surgery. 2008，85 (4) 1261-1270)，因此寻找新结构类型的NHE-I抑制剂就成为很有意义的工作。我国中药资源丰富，临床疗效确切，其有效成分结构丰富多样，结构独特，是先导 化合物的重要来源之一。以疗效确切的中药有效成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计、合成，从中筛选出疗效更好、副作用少、生物利 用度高的新药具有重要的理论意义和临床应用价值。益母草为唇形科植物益母草(Leonurus heterophyllus Sweet)的干燥地上部 分，为中国药典收载的中药品种，在临床上用于月经不调、产后瘀痛、心脑血管疾病、血液病 等疾病的治疗。近年来的研究表明，益母草能明显改善心肌缺血、增加冠状动脉血流、提 高心脏功能。其对心脏的保护作用是由于抑制了冠心病人的血小板聚集，产生抗血栓作 用，以及通过清除氧自由基发挥抗氧化作用产生的(参见Liu X-H, Xin H，Zhu Y-Z. More than a “mother-benefiting，，herb !cardioprotective effect of Herbaleonuri. Acta Physiologica Sinica. 2007,59(5) :578_584)。益母草碱(Leonurine)是中药益母草中发 挥药效作用的主要有效成分，化学名为4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸4-胍基丁酯，现已人 工合成，结构式如下本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物(I)和(II)及其医药用途，其中Ar、n的定义同说明书。药理实验证明，本发明的化合物可用于治疗或预防与NHE1有关的疾病，如心律失常、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、心肌缺血或再灌注损伤引起的器官急慢性损伤等。