-
专利名称
噻二唑与*二唑衍生物及其制备与其治疗用途制作方法
-
发明者
C·纳马尼, C·菲利波, E·尼古莱, E·菲特, P·莫格诺特
-
公开日
2012年2月29日
-
申请日期
2010年1月27日
-
优先权日
2009年1月28日
-
申请人
赛诺菲
-
文档编号
A61K31/4245GK102365273SQ201080014229
-
关键字
-
权利要求
1.式(I)的化合物，以酸或碱或与酸、碱的加成盐的形式2.权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于 U表示氧原子或氮原子，若U为氧原子，则R5不存在； 和/或 η等于0、1、2或3 ； 和/或 P等于0、1或2 ； 和/或 D代表氧原子、-NH-基团或化学键； 和/或 W代表碳原子或氮原子； 和/或 X代表选自氧原子和硫原子的杂原子； 和/或 Rl、R2、R3和R4独立地代表〇氢原子，〇-(C1-C6)烷基，或可选择地，O⑴Rl与R2可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-和/或(ii) R3与R4可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-； 和/或 Y代表氢原子、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基_、(C3-C10)环烷基氧基_、 (C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基氧基_、杂环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、-C00R1基团、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基氧基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)芳基、-CH(OH)芳基或-NH-环烷基，所述基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基所取代卤素原子、 羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基或芳基氧基；和/或 R代表氢原子或卤素原子； 和/或 Zl不存在，或者代表硫原子、-NH-或-NHC(O)-官能团，-S(O)-CH2-, _SCH2_、亚甲基或亚乙基；和/或 Z2不存在，或代表亚甲基，或基团3.权利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于，其为具有如下化学式的化合物 (I’ )4.权利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于，其为具有如下化学式的化合物 (I”)5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于D代表化学键6.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于D代表氧原子7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于ρ等于08.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于 Z3和Z2各自代表亚甲基，或 D代表亚甲基且Z2不存在，或 Z3和Z2都不存在9.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于 Z3和Z2包括在环烷基中，有利的是环丙基中，或 Z3和Z2共同构成双键10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于W代表碳原子11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于X代表硫原子12.前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于其为 -{444-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-(4-{4-[5-(4-甲基苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 44-{4-[5-(2_氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 44-{4-[5-(3_氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 44-{4-[5-(4_氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -(4- {4-[5- (2,4,5-三氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)_乙酸-[444-{5-[1-(苯基)环丙基][1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]-乙酸-[4-{5-[1-(4-氟苯基)环丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸-[444-{5-[1-(3_氟苯基)环丁基][1，3，4]噻二唑_2_基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸-{4-[5-(4-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -{4-[5-(3-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -{4-[5-(2-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -{4-[5-(4-甲氧基苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-{444-(5-叔丁基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -{444-(5-金刚烷-1-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -{444-(5-环戊基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -{444-(5-环戊基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 44-{4-[5-(2_环戊基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -{444-(5-异丁基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -{444-(5-苯乙基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -W-(4-{5-[2-(4-氟苯基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸-{444-(5-苯氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -W-(4-{5-[3-(4-氟苯基)丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸44-{4-[5-(4_氟苯氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-{444-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -{4-[5-(3-苯氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -{444-(5-吡啶-4-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 44-{4-[5-(3_氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 44-{4-[5-(3_氟苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -{4-[5-(4-氟苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 44-{4-[5-(4_甲氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 44-{4-[5-(苄基)[1，3，4]嗯二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -{4-[5-(4-氟苄基)[1，3，4]嗯二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸 -顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸 -反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸 -反式-4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸 -顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-氟苯氧基]环己烷甲酸 -顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-氯苯氧基]环己烷甲酸 -顺式-4-{4-[5-(2-环戊基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸-顺式-4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸 -顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸-顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]-2-氟苯氧基}环己烷甲酸-顺式-4-[4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸-顺式-4-[5-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸-顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶_2_基氧基}环己烷甲酸-顺式-4-[5-(5-苯乙基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸-顺式-4-[5-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸-顺式-4-{5-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶_2_基氧基} 环己烷甲酸-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸 -反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸 -反式-{4-W-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸 -反式-{4-[5-(3-甲氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-反式-G-{4-[5-(3-羟基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-反式-{444-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-反式-[444-{5-[2-(四氢呋喃-2-基)乙基][1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)环己基]乙酸-反式44-{4-[5-(2_环己基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-反式-{4-W-(5-环戊基甲氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-环己基}乙酸-反式-{4-W-(5-苄基硫基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -{444-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]亚环己基}乙酸 -644-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]螺[2. 5]辛烷-1-甲酸 -(E)-3-{4-W-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸 -反式-(1札25/15，2! )-2-{444-(5-苄基[1,3,4]噻二唑_2_基氨基甲酰基)苯基] 环己基}环丙烷甲酸-反式-3-{4-W-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸 -(4-{4-[5-((lS，3S/lR，3R)-3-苯氧基环己基)[1,3,4]噻二唑_2_基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-反式-(4- {4-[ (5- {[ (3R，6S/3S，6R) -5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲基} -1，3， 4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-反式-{4-W-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧基}乙酸 -反式-{444-(5-溴[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -反式-{4-[5-(2-吗啉-4-基乙基)[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-环己基)乙酸-反式-{4-W-(5-吗啉-4-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}_乙酸-反式-5-[4-(4-羧基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1，3，4]噻二唑-2-甲酸 -反式-(4-{4-[5- -氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]-环己烷甲酸-反式-[444-{5-[2-(四氢呋喃-3-基)乙基][1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)环己基]乙酸-反式44-{4-[5-(3_苯基环丁基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-{444-(5-苯基乙酰基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}_乙酸-反式-{444-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-反式-(4-{4-[5-(3，5_ 二氟苄基)[1，3，4]噻二唑_2_基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-反式44-{4-[5-(4-羟基环己基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-反式-(4- {4-[5-(四氢呋喃-2-基甲氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基] 苯基}环己基)乙酸-反式-{4-W-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己基}乙酸 -反式-4-{4-[5-(四氢呋喃-2-基甲氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基] 苯氧基}环己烷甲酸-反式-(4- {4-[5- (3-氧代-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基} 环己基)乙酸-反式-(4- {4-[5- (3-羟基-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基} 环己基)乙酸-反式-(1S，2 -2-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑_2_基氨基甲酰基]苯基} 环己基)环丙烷甲酸-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺-反式-N_(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-(4-氨基甲酰基甲基环己基)苯甲酰胺 -反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-K2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺-反式-N- (5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4- {4- [ (2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基) 甲基]环己基}苯甲酰胺-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基) 甲基]环己基}苯甲酰胺-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[ 甲氧基乙基氨基甲酰基)_甲基]环己基}苯甲酰胺-反式-{4-W-(5-环戊基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-反式-N_(5-苄基[1,3,4]噻二唑-2-基)-444-{[([1，4] 二I 烷 _2_ 基甲基)氨基甲酰基]-甲基}环己基)苯甲酰胺-反式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1，3，4]噻二唑_2_基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸-反式-{4-W-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-反式-{4-W-(5-苄基硫基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-反式44-{4-[5-(3_苯基环丁基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-顺式-4-[5-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸-反式-G-{4-[5-(2-环戊基氨基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸-顺式-4-(4-{5-[2-(3-吗啉-4-基环戊基)乙基][1，3，4]噻二唑_2_基氨基甲酰基}苯氧基)环己烷甲酸-顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸-顺式-4-{4-[5-(3-氧代-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑_2_基氨基甲酰基]苯氧基} 环己烷甲酸13.制备权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于选自下列化合物的酯官能团被脱保护 ⑴式(V)的化合物14.权利要求13所述的制备方法，其特征在干，式(V)的化合物的制备是将如下两种化 合物反应来完成的(i)式(II)的化合物15.权利要求13所述的制备式(I)化合物的方法，其特征在于式(XXIII)的化合物的 制备是将如下两种化合物反应来完成的(i)式(II)的化合物16.式(III)的化合物17.式(V)的化合物18.式(XXIII)的化合物19.式(XXI)的化合物20.药物，其特征在于其包含权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物，或所述式(I)的化合物与式(I)的化合物的药学上可接受的酸或碱形成的加成盐21.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物或该化合物药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂22.权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损、代谢性酸中毒、酮症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及其产生的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中甘油三酯蓄积和过剩、 代谢综合征、冠状动脉疾病、高血压、皮肤疾病、阿尔茨海默症，免疫调节疾病、HIV感染、过敏性肠综合征和一些癌症；且有利地用于制备治疗或预防以下疾病的药物肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损、代谢性酸中毒、酮症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及其产生的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中甘油三酯蓄积和过剩，以及代谢综合征
专利名称：噻二唑与*二唑衍生物及其制备与其治疗用途的制作方法噻二唑与P恶二唑衍生物及其制备与其治疗用途本发明涉及噻二唑与II恶二唑衍生物，及其制备与其治疗用途。甘油三酯为真核中生物能量储存的主要形式，并且也可能引起甘油三酯代谢的紊乱与失衡，与一些疾病的发病机理和发病风险的增高有关，所述疾病如肥胖、胰岛素抵抗、II 型糖尿病(Reasner C. A.，J. Cardiovasc. Pharmacol. 52 :136-44,2008)及此病产生的并发症(Krane and Wanner,分钟 erva Urol. Ne fro 1. 59(3) :299-316,2007 ；King G. L.，J. Periodontol. 79 :1527_34，2008)、血脂障碍(其特征在于血浆甘油三酯水平高， 高密度脂蛋白(HDL)水平低并出现小而密的低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein (sdLDL))，以及餐后脂血症(Ginsberg et al. , Obestiy (Silver Spring). 14 41S-49S，2006，Adiels et al. , Curr. Opin. Lipidol. 17 :238-246,2006, Adiels et al.， ATVB 沘1225-1236,2008))、空腹血糖受损(impaired fasting glucose conditions)、 代谢性酸中毒、酮症、代谢综合征(EschwSge Ε. Diabetes Metab. 29 :6S 19-27,2003), 肝脂肪变性(Parekh and Anania, Gastroenterology 132 :2191_2207，2007)、冠状动脉疾病(Lewis, et al. , Endocrine Review 23 :701,2002 ；Ridker and Silvertown, J. Periodontol. ,79 :1544-51,2008 ；McBride P.Curr.Atheroscler. Rep. 10 :386-90, 2008)、皮肤疾病(Chen et al. ,J. Clin. Invest.，109 :175-81,2002 ；Yosipovitch et al.， J. Am. Acad. Dermatol. ,56 :901-16, 2007)、阿尔茨海默症，多种免疫调节疾病(Pahan K.， Cell Mol. Life Sci.，63 1165-78，2006)、HIV 感染(Kotler D. P. , J. Acquired Immune Defic. Syndr· ,49 :S79_85，2008)、过敏性肠综合征(Schaffler et al.，Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol.，2 :103_11，2005)。甘油三酯过度储存于无脂肪组织如肝、肌肉及其他外周组织中，可导致这些组织机能障碍；而减少这些外周组织的脂肪蓄积则可有益于治疗脂毒性(Iipotoxicity) (Unger，Endocrinology, 144 5 159-5 165，2003)。甘油三酯过度蓄积于脂肪组织(WAT)可致肥胖，该病症与寿命减少、II型糖尿病、冠心病、高血压、中风以及一些癌症的发生有关(Grundy, Endocrine 13(2) 155-165，2000)。专利文件WO 2006/134 317描述了一些可抑制二酰基甘油酰基转移酶(DGATl)活性的化合物，因此有用于治疗甘油三酯代谢的紊乱或失衡。二酰基甘油酰基转移酶(DGATl)可催化动物或人体细胞中二酰基甘油与乙酰辅酶A形成甘油三酯，而甘油三酯是能量储存的主要形式。肥胖、II型糖尿病及其并发症是现代社会非常普遍的疾病，而其药物治疗方法的选择目前仍十分有限，因此需要研发药物治疗剂来安全有效地预防、延缓或治疗与肥胖或 II型糖尿病及其并发症有关的疾病。本发明的化合物可抑制甘油三酯的生物合成，可利用这一抑制作用带来的益处来治疗疾病，例如肥胖、血脂障碍、肝脂肪变性、II型糖尿病、代谢综合征和冠心病。本发明的一个主题是符合式(I)的化合物，本发明涉及式(I)的化合物，既可(i)以碱的形式或酸加成盐的形式，或可(ii)以酸的形式或碱加成盐的形式，以及其制备方法及其治疗应用。
