专利名称：烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途的制作方法烟碱乙酰胆碱受体α 7激活剂的用途本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α 7 ( α 7-nAChR)激活剂即α 7-nAChR激动剂或阳性变构调节剂的药物用途。帕金森病(PD)是一种慢性和进行性的中枢神经系统变性障碍，其通常损害患者的动作技能和语言能力。帕金森病的特点是多种多样的，包括下列一项或多项震颤、僵直、 运动迟缓、运动不能、步态和姿势障碍、姿势不稳、语言与吞咽障碍和认知损伤(例如记忆丧失、痴呆和反应时间迟缓)。帕金森病被认为是由黑质中多巴胺产生细胞缺失直接导致的。每年仅美国就新诊断出60，000例以上的帕金森病。帕金森病最常用的疗法是多巴胺激动剂疗法，例如通过L-多巴(左旋多巴)与脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)联合施用。但是，对于许多患者来说，长期多巴胺激动剂治疗引起不自主运动(运动障碍)，一种显著的副作用(综述=Fabbrini等人，Movement Disorders,2007,22(10),1379-1389 ；Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs,2005, 14 (4)，377-392 ；Brown 等人，IDrugs, 2002，5 (5)，454-468)。因此，需要一种有效的方案来抑制或治疗运动障碍，该方案不会对抗帕金森病的治疗产生不利影响。被描述为α 7-nAChR激动剂或α 7-nAChR阳性变构调节剂的化合物在例如 W02001/85727、W02004/022556、W02005/118535、W02005/123732、W02006/005608、 W02007/045478, W02007/068476、W02007/068475 和 Haydar 等人(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010,10,144-152)中已有描述。已发现α 7-nAChR激动剂或α 7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或者延迟其发展。特别地，已发现α 7-nAChR激动剂或α 7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止所述运动障碍或延迟其发展，其中所述治疗包括施用左旋多巴。因此，本发明的第一方面涉及α 7-nAChR激动剂或α 7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。所述第一方面的一个实施方案涉及α 7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。所述第一方面的另一个实施方案涉及α 7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的 α 7-nAChR激动剂或α 7-nAChR阳性变构调节剂。所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α 7-nAChR激动剂。所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的a7_nAChR阳性变构调节剂。本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；和(ii)向所述对象施用治疗有效量的a7-nAChR激动剂或 a 7-nAChR阳性变构调节剂。所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的a 7-nAChR 激动剂。所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的 a 7-nAChR阳性变构调节剂。本发明另一方面涉及药物组合物，包含a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。所述另一方面的一个实施方案涉及药物组合物，包含a 7-nAChR激动剂或 a 7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。所述另一方面的另一个实施方案涉及药物组合物，包含a7-nAChR激动剂或 a 7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。本发明另一方面涉及a 7-nAChR激动剂或a 7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。所述另一方面的一个实施方案涉及a 7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。所述另一方面的另一个实施方案涉及a 7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。烟碱乙酰胆碱受体a 7激动剂此处所用的“ a 7-nAChR激动剂”是在体内外与包含a 7-nAChR亚基的受体结合并激活该受体发挥其生理功能的化合物。激活可通过W02001/85727所公开的方法测定，即用稳定表达a7nAChR的大鼠垂体细胞系进行同聚a 7烟碱乙酰胆碱受体(a 7nAChR)的功能性亲和力测定。作为读数，采用与地棘蛙素比较刺激受体时的钙内流。根据本发明， “a 7-nAChR激动剂”通常引起的钙内流至少是地棘蛙素引起的最大内流量的50%，EC50 值至少为ΙμΜ;优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少75%， EC50值至少为400ηΜ;更优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少 85%, EC50 值至少为 50ηΜ。特别地，优选的a 7-nAChR激动剂应在胃肠道吸收良好，应充分稳定代谢并具有良好的药代动力学性质。进一步优选的a 7-nAChR激动剂在体内与a 7-nAChR有效结合，同时对其他受体、尤其是其他nAChR、例如α 4 β 2 nAChR、毒蕈碱乙酰胆碱受体例如Ml和/或5_HT3受体几乎不表现亲和力。进一步优选的a7_nAChR激动剂有效穿过血脑屏障。优选的a 7-nAChR激动剂应无毒性并几乎无副作用。此外，优选的a 7-nAChR激动剂可以以一种稳定、不吸潮且容易配制的形态存在。在一个实施方案中，a 7-nAChR激动剂对包含a 7-nAChR亚基的受体具有选择性，因此这样的激动剂将有望比非选择性激动剂而言对患者引起的副作用小。对包含 a 7-nAChR亚基的受体具有选择性的激动剂对该受体的功能性亲和力与对其他烟碱乙酰胆碱受体相比其程度高得多，如EC5tl值的至少10倍的亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明的a 7-nAChR激动剂对其他烟碱乙酰胆碱受体的亲和力，可采用 W02001/85727所公开的方法，即为评估对人神经元α 4β 2 nAChR的亲和力，采用稳定表达人α 4β 2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能性分析；为评估本发明化合物对烟碱受体“神经节亚型”和“肌肉亚型”的活性，采用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体“肌肉亚型”的细胞系进行类似的功能性分析。在过去15年中，大量尝试聚焦于开发选择性a7 nAChR激动，导致发现了许多表现出所述选择性活性的不同化学型。这些尝试在综述Horenstein等人(Mol Pharmacol, 2008，74，1496-1511)中概述，其描述了至少9种不同家族的α 7 nAChR激动剂，其中大多数已经发现了选择性激动剂。所述综述图1所示的所有化合物都再次引入作为参考。事实上。一些具有α 7 nAChR激动剂作用方式的候选药已经进入临床前或甚至临床试验阶段 (综述Broad 等人，Drugs of the Future，2007，32 (2)，161-170 ;Romanelli 等人，Expert Opin Ther Patents, 2007，17 (11)，1365-1377)。这些化合物的实例-同样属于多种化学型-有 MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319 和SAR-130479。其他α 7 nAChR激动剂和它们作为药物的用途例如由W02001/85727、 W02004/022556、W02005/118535、W02005/123732、W02006/005608、W02007/045478、 W02007/068476 和 W02007/068475 中已知。在一个实施方案中，α 7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂用于治疗、预防与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。