专利名称：包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法左旋多巴(L-DOPA)用于临床实践已有数十年，用于包括帕金森氏病在内的多种病况的对症治疗。L-DOPA能够跨越血脑屏障，然后被转化为多巴胺并增加多巴胺的水平。 然而，L-DOPA到多巴胺的转化也可以在外周组织中发生，有可能在给药L-DOPA时引起副作用。因此，已经将外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂(如卡比多巴或苄丝胼)(其阻止在外周组织中的向多巴胺的转化)共同给药作为标准临床实践。这引起了对于开发酶儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)的抑制剂的兴趣，这种兴趣是基于如下的假设，即，对于所述儿茶酚-0-甲基转移酶的抑制可以在经历L-DOPA治疗的帕金森氏病患者中提供临床改善，原因是COMT催化L-DOPA的降解。已经发现，如国际公开WO 2007/013830和WO 2007/117165中所述的，其中公开的式I的化合物(属于硝基儿茶酚衍生物)是有效的和长效的COMT抑制剂。那些化合物是生物活性的和生物可利用的。因此，式I的化合物在其中对于儿茶酚胺的0-甲基化的抑制可能具有治疗利益的某些中枢和外周神经系统病症的治疗中具有潜在有价值的药学性能， 所述病症诸如例如情绪障碍、帕金森氏病和帕金森氏障碍、腿多动综合征、胃肠道紊乱、水肿形成状态、和高血压。此外，这些化合物还可能在治疗与儿茶酚胺的0-甲基化的抑制无关的其它疾病和病症方面有活性。然而，还已经发现，式I的化合物对于某些赋形剂敏感，所述赋形剂可能引起式I 的化合物分解和/或使包含这些化合物的组合物和制剂缺乏稳定性。式I的化合物还可以表现出低的堆密度和/或差的流动特性，由此可增加配制和/或生产包含所述活性化合物的稳定剂型的难度。
本发明人现在发现了包括至少一种选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的活性药物成分(“API”)的稳定的组合物及其制剂。所述至少一种硝基儿茶酚衍生物优选是2，5- 二氯-3-(5-(3,4- 二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1-氧化物或5- [3- (2，5- 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇。所述至少一种硝基儿茶酚衍生物也可以是2，5- 二氯-3- (5- (3,4- 二羟基-5-硝基苯基)_1，2，4-噁二唑-3-基)-4， 6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2，5_ 二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇的混合物。在至少一个实施方案中，所述API以颗粒状形式存在。在一些实施方案中，所述组合物和/或制剂可以包括另一种API，例如，所述组合物和/或制剂可以包括除选自式1的硝基儿茶酚衍生物的至少一种API之外的另外的API，诸如L-D0PA、外周氨基酸脱羧酶 (AADC)抑制剂(如，卡比多巴或苄丝胼)。在其它实施方案中，所述组合物和/或制剂还可以包括至少一种填充剂和至少一种粘合剂。优选地，填充剂不是磷酸盐衍生物。优选地，粘合剂不是聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)衍生物化合物。在API以颗粒状形式存在的不同实施方案中，所述至少一种填充剂和至少一种粘合剂可以独立地存在于颗粒内(即，与API —起造粒和/或包含在与API相同的颗粒内)、颗粒外(即，存在于API颗粒之外)、或部分颗粒内和部分颗粒外。在本发明的另外的实施方案中，所述组合物的堆密度可以大于单独的 API的堆密度，并且在某些实施方案中，所述组合物的堆密度可以相对于单独的API的堆密度有显著的增加。所述组合物还可以在诸如压缩性的其它特性方面表现出改善。使用本文中所述的方法还可以引起所述组合物的颗粒性能的改善，诸如得以改善的粒度大小、和粒度大小和/或颗粒质量的均勻性。所述组合物和/或制剂随时间以及在不同的条件下是稳定的，并且在某些实施方案中可以表现出增强的稳定性。发明详述应该理解，上文的一般说明和以下的详细说明都只是示例性的和说明性的，并不是对要求保护的本发明的限制。本发明的其它实施方案对于了解了本说明书和本文中公开的本发明的实践的本领域技术人员来说是显而易见的。在不同实施方案中，本发明涉及稳定的组合物及其制剂，其包括至少一种选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的活性药物成分(“API”)、至少一种填充剂、和至少一种粘合剂。在另一个实施方案中，所述至少一种填充剂不是磷酸盐衍生物和/或所述至少一种粘合剂不是PVP衍生物化合物。所述API 可以以颗粒状形式存在。如本文中使用的，术语“颗粒”、“颗粒状形式”、“API颗粒”及其变体是指通过将选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的 API进行湿法或干法造粒而产生的颗粒。在本发明的不同实施方案中，所述API可以包括两种或更多种式I的硝基儿茶酚衍生物，例如所述组合物可以包括2，5- 二氯-3- (5- (3，4- 二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1-氧化物和5-[3- (2，5- 二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。所述颗粒可以另外包括至少一种填充剂和/或至少一种粘合剂。如本文中使用的，术语“组合物”及其变体是指包括选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的至少一种API，至少一种填充剂，和至少一种粘合剂的复合物。在某些实施方案中，所述组合物可以包括两种或更多种式 I的硝基儿茶酚衍生物(即，API)，例如，所述组合物可以包括2，5_ 二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1-氧化物和5_[3_(2，5- 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇、至少一种磷酸盐衍生物、和至少一种PVP衍生物化合物。所述组合物可以包括至少一种API的颗粒，且至少一种填充剂和至少一种粘合剂可以独立地存在于颗粒内(即，与API —起造粒和/或包含在与API相同的颗粒内)、颗粒外(即，存在于API的颗粒之外)、或部分颗粒内和部分颗粒外。例如，所述填充剂可以有10重量％ (wt% )到90重量％、20重量％到80重量％、 30重量％到70重量％、40重量％到60重量％、或大约50重量％在颗粒内，其余部分存在于颗粒外。所述粘合剂可以有10重量％到90重量％、20重量％到80重量％、30重量％到 70重量％、40重量%到60重量％、或大约50重量%在颗粒内，其余部分存在于颗粒外。所述组合物可以另外包括至少一种赋形剂，其可以存在于颗粒内、颗粒外、或部分颗粒内和部分颗粒外。优选所述组合物适合于填充胶囊、制片，和/或用于直接对患者给药如封装在药袋中。如本文中使用的，术语“制剂”、“药物制剂，，及其变体意在包括进一步加工或配制为剂型的本文中所述的组合物。仅作为示例，在不同示例性实施方案中，所述制剂可以包括本文中所述的组合物，其典型地为颗粒的形式，呈现为适合于对受试者给药的剂型，诸如胶囊或压制的剂型如片剂。在另外的示例性实施方案中，所述制剂可以包括本文中所述的组合物，其典型地为颗粒的形式，与至少一种赋形剂混合在适合于对受试者给药的剂型中，诸如胶囊或压制的剂型如片剂。如本文中使用的，式I的硝基儿茶酚衍生物定义如下本发明涉及包括至少一种选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的活性药物成分(“API”)的组合物和药物制剂，及其制备方法。
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