专利名称:硝基呋喃衍生物及其制备方法和在治疗中的应用的制作方法本发明的目的是获得硝基呋喃衍生物及其制备方法和在治疗中的应用。本发明的化合物相当于如下的通式(Ⅰ) 式中的n为0或1，R为下列取代基之一咪唑并(1，2-a)吡啶-2-基、咪唑并〔2，1-b〕噻唑-6-基、咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-基、5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-基、7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并(1，2-a)哌嗪-2-基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶-3-基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶-3-基、吲嗪-1-基、吲嗪-3-基、5，6，7，8-四氢吲嗪-1-基、5，6，7，8-四氢吲嗪-2-基、6H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯-5-基、4H-噻吩并〔3，2-b〕吡咯-5-基、4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-基、2H-苯并咪唑-2-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基。按照本发明制备化合物(Ⅰ)，用下式相应的酰肼(Ⅱ)与5-硝基-2-呋喃甲醛(或其乙烯基代物)在醇类溶剂(如甲醇、乙醇或2-甲氧基乙醇)中，保持20℃及迴流温度之间进行缩合，即可制得式(Ⅰ)的化合物，所得衍生物自行从反应介质中结晶出来。3-(5-硝基呋喃-2-基)丙烯醛是由5-硝基呋喃甲醛与乙醛间进行醇醛缩合而制得的，随后用色谱法在硅胶柱中提纯。按照文献中所叙述的，用相应的羧酸或羧酸酯，在无缩合剂或有缩合剂(如二环己基碳二亚胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉等)存在下与干燥的肼反应，即可制得酰肼(Ⅱ)。以下实例说明本发明，通过红外及核磁共振谱分析证实所有化合物的结构。实例1 咪唑并(1，2-a)吡啶-2-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。1.1 咪唑并(1，2-a)吡啶-2-甲酸的酰肼将4.2毫升三乙胺加到8.1克咪唑并(1，2-a)吡啶-2-甲酸乙酯氢溴化物(见J.G.Lombardino，J.Org.Chem.30，2403，1965)于75毫升甲苯中的悬浮液中，过滤和蒸去甲苯，将残留物溶于75毫升乙醇和6毫升肼中，随后将混合物回流4小时。过滤沉淀物，得到咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-甲酸的酰肼，熔点195-198℃。1.2 〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-甲酰肼。
将5.2克(0.037摩尔)5-硝基-2-呋喃甲醛及6克(0.034摩尔)上面得到的酰肼在150毫升甲醇中的悬浮液再回流3小时。
冷却后，过滤沉淀物，用沸甲醇溶解后过滤，干燥，得化合物，熔点280℃。
实例2 (5-硝基呋喃-2-基)亚-2-丙烯基咪唑并(2，1-b)噻唑-6-甲酰肼。
按照实例1.2的同样操作方法，使1.1克(0.065摩尔)3-(5-硝基呋喃-2-基)-2-丙烯醛及7.2克咪唑并(2，1-b)噻唑-6-甲酰肼于甲醇中反应，得到的产品熔点332℃。
实例3 〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕的7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并(1，2-a)哌嗪-2-甲酸的酰肼。
3.1 7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-甲酸的酰肼将5.9克(0.03摩尔)5，6，7，8-四氢咪唑并(1，2-a)哌嗪-2-甲酸乙酯(如J.P.Chapat，在J.Chem.Research，1984，468-80中所叙述)加入到已冷却到0-5℃的8.3毫升乙酸酐中，然后将混合物放置两天。
将以上混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取，随后用水洗有机相，直至pH为中性，干燥有机相，过滤，蒸发，得7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并(1，2-a)哌嗪-2-甲酸乙酯，熔点97℃。
将如此得到的6克酯于10毫升肼中回流20分钟，蒸去多余的肼，得到的油状物用色谱法在硅胶柱上提纯。(二氯甲烷、甲醇、氨水19/10/11)得酰肼，熔点182℃。
3.2 7-乙酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，2-a〕哌嗪-2-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。
按照实例1.2的同样操作方法，使1.9克上面得到的酰肼与1.3克5-硝基-2-呋喃甲醛在甲醇中反应。得到的化合物熔点255℃。
实例4 3-苯基咪唑并(1，2-a)吡啶-2-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。
4.1 3-溴-3-苯基-2-氧丙酸乙酯。
于10℃左右，将39.3克(0.08摩尔)吡咯烷酮三溴化氢物(PHT)分批加到13.9克(0.072摩尔)2-氧-3-苯基丙酸乙酯(按E.L.Eliel等，在J.Org.Chem.37，505，1972中叙述)溶于250毫升四氢呋喃和6.1克(0.072摩尔)吡咯烷酮溶液中，使混合物温度恢复到20℃，然后在50℃加热1小时。将混合物冷却后倒入冰中冷却。用乙醚提取，用水洗有机相后，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得18克油状物，将该粗品用于下一步反应。
4.2 3-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-甲酸乙酯。
于室温，慢慢将19.5克(0.07摩尔)前述的油状物溶于70毫升二甲氧基乙烷中的溶液加入到13.4克(0.143摩尔)2-氨基吡啶溶于100毫升二甲氧基乙烷的溶液内，加完后，于80-90℃加热2小时，然后蒸发，将残余物溶于水中，用二氯甲烷提取，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，粗产品用色谱法，在硅胶柱中提纯(淋洗液为CH2Cl2-CH3OH95.5)得6.2克3-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-甲酸乙酯，熔点106℃。
用同样的方法可得2-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-甲酸乙酯(熔点＝68℃)和2-(4-羟基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-甲酸乙酯，熔点＝220℃。
4.3 3-苯基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-甲酸的酰肼照实例1.1所述的方法制备，使5.6克(0.02摩尔)前述的酯与4毫升干燥的肼在150毫升乙醇中反应，得到的化合物熔点为233℃。
4.4 3-苯基咪唑并(1，2-a)吡啶-2-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。
采用实例1.2的操作方法，使2.5克(0.01摩尔)前述的酰肼与1.6克(0.011摩尔)5-硝基-2-呋喃甲醛在100毫升甲醇中进行反应。
得到的产品熔点为245℃。
实例5 3-甲亚磺酰基咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。
5.1 3-甲亚磺酰基-1-三氟乙酰基咪唑并〔1，5-a〕吡啶。
将15.6克(0.06摩尔)3-甲硫基-7-三氟乙酰基咪唑并〔1，5-a〕吡啶(J.Bourdais等，J.Het.Chem.17，1351，1980)于750毫升氯仿中的溶液冷却到5℃，于1小时左右，把30.6克(0.132摩尔)间氯过苯甲酸加入其中。
搅拌1.5小时，过滤沉淀物，用亚硫酸氢钠溶液洗有机相，随后用碳酸氢钠溶液洗，再用水洗，用MgSO4干燥此氯仿溶液，过滤，蒸发。
产品用色谱法在硅胶柱中提纯，得到的产品熔点为140℃。
5.2 3-甲亚磺酰基咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-甲酸于5℃左右，分批将15.3克(0.05摩尔)前述的产物加到含有59克氢氧化钾的200毫升的乙醇87.5%溶液中，加完后，搅拌20分钟，随后过滤得到沉淀物。
将之溶于100毫升水中，用3N盐酸酸化至pH1，搅拌1小时，过滤沉淀物、干燥。得到的产品熔点为200℃。
5.3 3-甲亚磺酰基咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-甲酸的酰肼。
将2毫升三乙胺加到3克(0.013摩尔)前述的酸在100毫升氯仿中的溶液内。
将该溶液冷却到0℃左右，于其中加入1.4毫升(0.05摩尔)氯甲酸乙酯在5毫升氯仿中的溶液，于5℃搅拌该溶液1.5小时，随后将该溶液加入到含4.2毫升肼的130毫升氯仿中。
使温度升到20℃，搅拌1.5小时，过滤沉淀物，如此得到的产品熔点为188℃。
5.4 3-甲亚磺酰基咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。
采用实例1所述的方法制备此产品，使1.5克前述的酰肼与1克(0.006摩尔)5-硝基呋喃-2-甲醛在300毫升甲醇中反应。熔点＝294℃。
实例6 咪唑并(1，5-a)吡啶-1-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。
6.1 咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-甲酸乙酯将其中含有11.2克(0.078摩尔)1-氰基咪唑并(1，5-a)吡啶(Y.A.Saednya，Synthesis 1983，748)的300毫升乙醇溶液回流16小时，同时于其中通入Hcl气。
将溶液蒸干，用水溶残余物，以乙醚提取，分别用水、碳酸氢盐水溶液和水洗有机相，蒸发后得产品，熔点＝141℃。
6.2 咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-甲酸的酰肼。
采用实例1中所述的操作方法，由10.2克(0.05摩尔)前述的酯和20毫升肼制备，得到的产品熔点为189℃。
6.3 咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1-甲酸的〔(5-硝基呋喃-2-基)亚甲基〕酰肼。
按照实例1制备此产品，使1.3克(0.007摩尔)前述的酰肼与1.1克(0.008摩尔)5-硝基-2-呋喃甲醛反应，得到的产品于300℃分解。
酰肼(Ⅱ)，起始物，列在表Ⅰ中。
实例中所制备的最终化合物(Ⅰ)列于表Ⅱ中。
本发明的化合物已在抗菌、抗寄生虫和抗真菌领域中进行了药理试验。
本发明的化合物，对多数病原体不论在体外或体内皆有抑制作用，主要包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、分枝杆菌、绿脓假单胞菌，普通变形杆菌、霍乱弧菌、肺炎杆菌、毛滴虫属、沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌，白色念珠菌，预期可用于医治某些细菌和寄生虫感染，尤其适用于肠道感染。
体外抑制最低浓度为化合物的二甲基甲酰胺溶液(0.1%)，而随病原体不同而不同，可由0.05微克/毫升至20微克/毫升。
用小白鼠进行体内实验性抗感染研究证明口服化合物有活性，所试化合物可抑制多种病原菌引起的死亡，并可完全杀灭小白鼠肠道的细菌。
这些化合物毒性非常小，一般远远大于1克/公斤。
本发明的化合物在临床上可用于人，剂量由每日20毫克至1克，单一剂量为5至200毫克之间。这些化合物也可用于动物，剂量由每日每公斤1至20毫克。
这些化合物可以任何合适的形式，通过口服，直肠或非肠道给药。例如胶囊，片剂、丸剂，包囊，或溶液，糖浆或者口服悬浮液，并含有适宜的赋形剂。
本发明的化合物，可用于人或动物，作为抗菌剂、抗肠道感染剂、抗真菌及/或抗原虫药，可用于治疗感染性功能结肠病，食物或非食物引起的腹泻，肠炎、小肠结肠炎，细菌性痢疾。
本发明的化合物还可用于食物保护和保存，并有益于家畜生长，预防细菌及寄生虫的感染。
表Ⅰ
表Ⅰ续
表Ⅱ
表Ⅱ(续Ⅰ)
表Ⅱ(续Ⅱ)
表Ⅱ(续Ⅲ)
表Ⅱ(续Ⅳ)
勘误表


相当于式(I)的一类硝基呋喃衍生物，式中的n为0或1，R为一杂环基该类化合物应用于医疗。