专利名称：新的雷公藤内酯前药的制作方法新的雷公藤内酯前药胰腺癌是特别有侵袭性和毁灭性的疾病，其5年生存率小于5%。目前没有可有效延长患者生存时间的有效药物治疗。2006年报告了超过35，000例新的胰腺癌病例，死于该疾病的几乎为相同数目。研究指出对细胞凋亡的抗性是妨碍患者响应治疗胰腺癌和其它癌症的疗法的关键因素。雷公藤内酯是获自植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)的天然存在的化合物。 已知雷公藤内酯可用于治疗自身免疫病、移植排斥(免疫抑制)，并具有抗癌和抗生育作用以及其它生物作用(Qui和Kao，2003，Drugs R. D. 4，1-18)。雷公藤内酯具有针对异种移植物肿瘤的强有力的抗肿瘤作用(例如，Yang等，Mol. Cancer Ther，2003，2，65-72)。雷公藤内酯是一种抗凋亡物质，具有涉及癌生长和转移的多个细胞靶标。雷公藤内酯抑制NF-kB 活化、诱导bid切割、阻断存活基因p21WAFl/eipl的诱导(Wang等，Journal of Molecular Medicine，2006，84，405-415)和抑制热激转录因子1 (HSFl)的功能从而抑制内源Hsp70基因表达(Westerheide 等，2006，Journal of Biological Chemistry，281，9616-9622)。雷公藤内酯还起有效的肿瘤血管生成抑制剂的作用(He等，2010，Int. Journal of Cancer, 126,266-278)。活细胞中存在防止不利条件(包括癌细胞)的若干机制。称为热激蛋白(HSP)的蛋白质家族的合成是这类保护机制的一种。主要的HSP包括HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和较小的HSP。HSP可存在于大多数胞内区室中，其中HSP70主要位于细胞溶胶中。已知HSP70的表达失调与包括癌症在内的许多疾病有关。HSP70在各种来源的恶性肿瘤中大量表达(例如 Hantschel 等，2000，Cell Stress Chaperones，5，438-442)，这使得肿瘤细胞对治疗产生抗性，而且患者的预后差(Fuqua等，1994，Breast Cancer Res, Treatment 32,67-71).已知与正常细胞相比，热激蛋白70 (Hsp70)在胰腺癌细胞中增量调节并过量表达。此外，HSP70对癌细胞具有保护作用，抑制细胞凋亡。研究表明胰腺癌细胞中 HSP70的抑制增加这些细胞的凋亡性细胞死亡(参见例如Aghdassi等，Cancer Research, 67(2)第616-625页O007))。研究表明雷公藤内酯在小鼠中抑制胰腺肿瘤生长和转移。研究还表明雷公藤内酯当与电离辐射联用时，其在胰腺癌治疗中的治疗效果提高(Wang等， Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2006，47，摘要 #4720 禾口 Wang 等，Clin. Cancer Res. 2007， 13,4891-4899)。一般认为与雷公藤内酯有关的抗癌效果是与正常胰细胞相比由胰腺癌细胞大量表达的蛋白质HSP70的水平降低的结果。因此，雷公藤内酯疗法由于其对过量表达 HSP70的癌症(包括胰腺癌)的潜在治疗而一直为医学领域所关注。参见例如Wiillips 等，Cancer Research，67 (19)，第 9407-16 页(2007)。然而，有某些与给予雷公藤内酯有关的缺点，并且对克服这些问题的不同解决方法进行了探索。与天然雷公藤内酯有关的一个问题是它在水溶液中不溶解。与天然雷公藤内酯有关的另一个问题是生物利用度低和毒副作用。已知溶解度改进和毒性降低的雷公藤内酯、雷公藤内酯衍生物和某些前药。例如Dai等，美国专利号6，548, 537描述了溶解度提高和毒性降低的雷公藤内酯前药。本领域已知膦酰氧甲基(phosphonoxymethyl)部分本身用于形成某些药用化合物的前药化合物。例如Krise等，J. Med. Chem.，42，第3094-3100页(1999)描述了改进水溶性的某些化合物的N-膦酰氧甲基前药的制备。然而，为了实用，前药必须具有许多性质。例如，可取的前药对于制剂和给药应是稳定的。另外，一旦给予并且存在于接受者的系统中，前药必须被成功激活。此外，前药和激活的化合物两者必须与生物液体(例如血浆和组织勻浆物)相容。最后，最初以前药形式递送的已激活的化合物必须具有其所需要的治疗或药物作用。各种因素可能难以与某些类型的化合物达到同时或共同的平衡。在雷公藤内酯和雷公藤内酯前药化合物的情况下，难以实现改进的水溶性、口服剂型的有效的生物利用度、雷公藤内酯更快的体内释放和相对降低的或更低的毒性以及显著抑制癌细胞生长。例如参见Chassaing等，Highly Water-Soluble Prodrugs of Anthelminthic Benzimidazole Carbamates :Synthesis, Pharmacodynamics and Pharmacokinetics (驱虫苯并咪唑氨基甲酸酯的高水溶性前药合成、药效学和药代动力学)，J.Med. Chem.，51 (5)，第 1111-1114 页(2008)。已知雷公藤内酯的琥珀酸酯前药形式，但是却与某些缺点有关。参见例如 Harrousseau 等，Haematologica 2008，93(si)，14 摘要 0038 禾口 Kitzen 等，European Journal of Cancer 2009，45，1764-1772。观察到雷公藤内酯的琥珀酸酯前药的不完全和可变的转化。因此，在医学和药物领域存在对用于治疗癌症(包括侵袭性实体瘤癌症，例如胰腺癌)的改进疗法的需要。还存在对递送得到改进或药代动力学参数得到改进或者这类疗法的毒性降低的进一步需要。还存在对以下雷公藤内酯的前药形式的需要溶解度改进或活性化合物雷公藤内酯更快释放或活性化合物雷公藤内酯在治疗上更有效的释放，或者对生物利用度改进的雷公藤内酯的前药形式的需要。发明概述因此，本发明提供作为下式I化合物的本发明的化合物或其盐本发明提供下式I化合物或其盐本发明还提供包含式I化合物的药物组合物、用于制备式I化合物的方法、可用于制备式I化合物的中间体和使用式I化合物的治疗方法。