专利名称：2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途的制作方法：本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。EP0162036B1公开了(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它属于国际上已知的levetiracetam的非专利名称。作为一种左旋化合物，levetiracetam已经被公开作为治疗和预防中枢神经系统的缺氧和局部缺血型攻击行为的保护试剂。该化合物还能有效地治疗癫痫，还从EP165919B1已知，已经证明，该化合物的右旋对映体(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺对癫痫的治疗完全没有活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)，193-203)。还从GB1309692中得知外消旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其类似物。US3,459,738公开了2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的衍生物。EP0,645,139B1公开了levetiracetam的抗焦虑活性。PCT申请号PCT/EP00/11808公开了levetiracetam以及levetiracetam与至少一种能诱发由GABAA受体介导的神经抑制的化合物的组合用于治疗和/或预防双极性疾病、偏头痛、慢性或神经性疼痛的用途。现在令人惊奇地发现levetiracetam的某些类似物、特别是在吡咯烷酮环上带有其它取代基的类似物显示了明显改善的治疗性能。因此，本发明的一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐 其中X是-CA1NR5R6或-CA1OR7或-CA1-R8或CN；A1和A2独立地为氧、硫或-NR9；R1是氢、烷基、芳基或-CH2-R1a，其中R1a是芳基、杂环基、卤素、羟基、氨基、硝基或氰基；R2、R3和R4相同或不同，各自独立地为氢、卤素、OH、硫羟基、氨基、硝基、硝基氧基、氰基、叠氮基、羧基、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷基、链烯基、链炔基、酯、芳基、杂环基或氧基衍生物、硫基衍生物、氨基衍生物、酰基衍生物、磺酰基衍生物或亚磺酰基衍生物；R2a、R3a和R4a相同或不同，各自独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基或芳基；R5、R6、R7和R9相同或不同，各自独立地为氢、OH、烷基、芳基、杂环基或氧基衍生物；并且R8是氢、OH、硫羟、卤素、烷基、芳基、杂环基或硫基衍生物；条件是至少R2、R3、R4、R2a、R3a和R4a中的一个不是氢；并且当化合物是所有可能的异构体的混合物时，X是-CONR5R6，A2是O，当R1是氢、甲基、乙基或丙基时，则吡咯烷环上的取代基不是一、二或三个甲基或一个乙基；并且当R1、R2、R4、R2a、R3a和R4a各自是氢，A2是O，而X是CONR5R6时，则R3不是羧基、酯、酰氨基、取代的氧代吡咯烷、羟基、氧基衍生物、氨基、氨基衍生物、甲基、萘基、任选地被氧基衍生物取代的或者在对位上被卤素原子取代的苯基。在下述的定义中，除非另有指明，R11和R12相同或不同，各自独立地为酰氨基、烷基、链烯基、链炔基、酰基、酯、醚、芳基、芳基烷基、杂环基或氧基衍生物、硫基衍生物、酰基衍生物、氨基衍生物、磺酰基衍生物或亚磺酰基衍生物，每个任选地被一个合适的基团取代，合适的基团包括但是不限于一个或多个选自低级烷基或下述的作为烷基取代基的其它基团。这里所用的术语“氧基衍生物”被定义为包括-O-R11基团，其中R11除了不是“氧基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、酰基氧基、氧基酯、氧基酰氨基、烷基磺酰氧基、烷基亚磺酰基氧基、芳基磺酰氧基、芳基亚磺酰基氧基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基氧基，例如戊氧基、烯丙基氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲氧基、2-萘基氧基、2-吡啶基氧基、亚甲基二氧基、碳酸酯基。这里所用的术语“硫基衍生物”被定义为包括-S-R11基团，其中R11除了不是“硫基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷硫基、链烯基硫基、链炔基硫基和芳硫基。
这里所用的术语“氨基衍生物”被定义为包括-NHR11或NR11R12基团，其中R11和R12如前面所定义。非限定性的例子有一或二-烷基-、-链烯基-、-链炔基-和-芳基氨基或混合取代的氨基。
这里所用的术语“酰基衍生物”代表从羧酸衍生得到的基团，因而被定义为包括式R11-CO-的基团，其中R11如前面所定义，并且可以是氢。非限定性的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、月桂酰基、庚二酰基、环己烷羰基、丁烯酰基、富马酰基、丙烯酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、呋喃甲酰基、烟酰基、4-羧基丁酰基、草酰基、乙基草酰基、半胱氨酰基、草氨酰基。
这里所用的术语“磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO2-R11的基团，其中R11除了不是“磺酰基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基和芳基磺酰基。
这里所用的术语“亚磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO-R11的基团，其中R11除了不是“亚磺酰基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基和芳基亚磺酰基。
这里所用的术语“烷基”被定义为包括含有直链、支链或环状基团或其组合并且含有1-20个碳原子，优选非环烷基含有1-6个碳原子，环烷基含有3-6个碳原子(除非另有指明，在这两种优选的情况下，烷基是“低级烷基”)的饱和的一价烃基。烷基可以任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、硫代氰酸酯基(thiocyanato)、酰基、酰氧基、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、环烷基、磺酸、磺酰胺、硫基衍生物、氧基衍生物、氧基酰氨基、杂环基、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基和C6-10芳基的取代基取代。
优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基和2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基和氰基的取代基取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
这里所用的术语“链烯基”被定义为包括含有至少一个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基，例如为乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2，2-二甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，并且可以任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环基的取代基取代，例如为一或二卤代乙烯基，其中卤素是F、Cl或Br。
这里所用的术语“链炔基”被定义为包括含有至少一个碳碳三键的带支链的和不带支链的一价烃基，例如为乙炔基、2-丙炔基等，并且可以任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环基的取代基取代，例如为卤代乙炔基。
作为桥基存在时，烷基、链烯基和链炔基分别代表直链或支链的C1-12，优选C1-4亚烷基或C2-12、优选C2-4亚链烯基或亚链炔基。
除非另有指明，通常用前缀例如“正”、“仲”、“异”等对其中带支链的衍生物进行修饰的那些基团以“正”的形式存在。
这里所用的术语“芳基”被定义为包括从由1-3个环组成的含有6-30个碳原子的芳香烃基中除去一个氢原子而得到的有机基团，例如苯基和萘基，每个任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸、磺酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代。芳基优选为含有6-10个碳原子的单环。优选的芳基是苯基和萘基，每个任选地被1-5个独立地选自卤素、硝基、氨基、叠氮基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基的取代基取代。
这里所用的术语“卤素”包括Cl、Br、F、I。
这里所用的术语“羟基”代表式-OH的基团。
这里所用的术语“硫羟基”代表式-SH的基团。
这里所用的术语“氰基”代表式-CN的基团。
这里所用的术语“硝基”代表式-NO2的基团。
这里所用的术语“硝基氧基”代表式-ONO2的基团。
这里所用的术语“氨基”代表式-NH2的基团。
这里所用的术语“叠氮基”代表式-N3的基团。
这里所用的术语“羧基”代表式-COOH的基团。
这里所用的术语“磺酸”代表式-SO3H的基团。
这里所用的术语“磺酰胺”代表式-SO2NH2的基团。
这里所用的术语“酯”被定义为包括式-COO-R11的基团，其中R11除了不是氧基衍生物、硫基衍生物或氨基衍生物外，如前面所定义。
术语“醚”被定义为包括选自被一个或多个氧原子间断的C1-50的直链或支链烷基或C2-50的直链或支链链烯基或链炔基或其组合的基团。
术语“酰氨基”被定义为包括式-CONH2或-CONHR11或-CONR11R12的基团，其中R11和R12如前面所定义。
这里所用的术语“杂环基”被定义为包括含有至少一个间断碳环结构的O、S和/或N原子并且碳环结构的一个碳原子可以被一个羰基替换的芳香或非芳香的前面所定义的环状烷基、链烯基或链炔基。芳香杂环的非限定性的例子有吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、异吲哚基、咔唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩[2，3-b]呋喃基、呋喃并吡喃基、苯并呋喃基、苯并氧杂?基、异噁唑基、噁唑基、噻蒽基、苯并噻唑基或苯并噁唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩噻嗪基、呋咱基、异苯并二氢呋喃基、二氢吲哚基、呫吨基、次黄嘌呤基、喋啶基、5-氮杂胞嘧啶核苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和任选地被烷基或前面所述的烷基的取代基取代的吡唑并嘧啶基。非芳香杂环的非限定性的例子有四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吗啉代基、吗啉基、1-氧杂螺[4.5]癸-2-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、糖基(即葡萄糖、戊糖、己糖、核糖、果糖，也可以是取代的)，或可以任选地被任何合适的基团取代的上述基团，合适的基团包括但是不限于一个或多个选自低级烷基或上述烷基的取代基的其它基团。术语“杂环基”还包括双环、三环、四环和螺环基团，其中任何上述的杂环与一个或两个独立地选自芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环的环稠合，或者其中的单杂环基通过一个亚烷基桥连，例如为奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
应当明白，在上述的定义中，当一个取代基例如R2、R3、R4、R2a、R3a、R4a、R5、R6、R7、R8通过一个杂原子或一个羰基与分子的其余部分相连时，可以任选地在杂原子或羰基与分子的其余部分的连接点之间插入一个直链或支链的C1-12、优选C1-4亚烷基或C2-12、优选C2-4的亚烯基或亚炔基。
优选的X的例子是-COOR7或-CONR5R6，其中R5、R6和R7优选为氢、C1-4烷基、苯基或烷基苯基。
优选X是羧基或-CONR5R6，其中R5和R6优选为氢、C1-4烷基、苯基或烷基苯基，特别优选X是-CONH2。
优选A1和A2各自是氧。
优选R1是氢、烷基，特别是C1-12烷基，特别优选为低级烷基；或者是芳基，特别是苯基。
优选的R1基团的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地通过一个亚甲基桥连接或者被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
R1特别优选为乙基。
优选R2和R2a独立地为氢、卤素或烷基，特别是低级烷基。
优选的R2和R2a基团的例子独立地为氢、卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
特别优选至少R2和R2a中的一个是氢，最优选它们都是氢。
优选R3a、R4和R4a独立地为氢、烷基，特别是甲基或乙基；或者是芳基，特别是苯基；或是芳基烷基，特别是苄基。
优选的R3a、R4和R4a基团的例子独立地为氢、卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
特别优选至少R4和R4a中的一个是氢，最优选它们都是氢。
R3a特别优选为氢或烷基，特别是低级烷基，最优选为氢。
优选R3是氢；C1-12烷基，特别是C1-6烷基，每个任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硫代氰酸酯基或烷氧基的取代基取代，并且直接或者通过一个硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或氧基羰基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；C2-6链烯基或链炔基，特别是C2-3链烯基或链炔基，每个任选地被一个或多个卤素取代；叠氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基、四唑基、吡咯烷基、吡啶基、1-氧化吡啶基、硫代吗啉基、苯并二氧环戊基、呋喃基、噁唑基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或哌嗪基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和苯基的取代基取代，并且直接或者通过一个羰基或一个C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基链烯基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、叠氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通过一个氧原子、磺酰基、磺酰基氧基、羰基或羰基氧基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接。
还优选R3是任选地被一个或多个选自卤素、硫代氰酸酯基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、苯磺酰基的取代基取代的C1-6烷基；硝基氧基；任选地被一个或多个卤素或乙酰基取代的C2-3链烯基或链炔基；四唑基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或噻吩基；或苯基或苯基烷基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、叠氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通过一个磺酰基氧基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接。
其它优选的R3的例子为H、卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
R3特别优选为任选地被一个或多个选自卤素、硫代氰酸酯基或叠氮基取代的C1-4烷基；任选地被一个或多个卤素取代的C2-5链烯基或链炔基；噻吩基；或者是任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或叠氮基取代的苯基。
优选的R3的其它例子有C1-6烷基和C2-6卤代链烯基。
优选R5和R6独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，特别优选为氢或甲基。
特别优选至少R5和R6中的一个是氢，最优选它们都是氢。
优选R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、苄基，或者每个被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、氯代苯基。
优选R7是氢、甲基或乙基，特别优选为氢。
R8是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基、苯基、苄基，或者每个被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、氯代苄基。
优选R8是氢或甲基。
特别优选一种或多种这些优选化合物的组合。
一组特别优选的式I化合物(化合物1A)包括下列定义的式I化合物，其中A2是氧；X是-CONR5R6或-COOR7或-CO-R8或CN；R1是氢或烷基、芳基、卤素、OH、氨基、硝基、氰基；R2、R3、R4相同或不同，各自独立地为氢或卤素、羟基、氨基、硝基、CN、酰基、酰基氧基、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、氨基衍生物、羧基、酯、醚、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷氧基羰基、硫基衍生物、烷基、烷氧基、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、氧基衍生物、杂环基、乙烯基，而R3还可以代表C2-5链烯基、C2-5链炔基或叠氮基，每个任选地被一个或多个卤素、氰基、硫代氰酸酯基、环丙基、酰基和/或苯基取代；苯磺酰氧基，其中任何苯基可以被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、氨基和/或苯基取代；最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；R2a、R3a和R4a为氢；R5、R6、R7相同或不同，各自独立地为氢、羟基、烷基、芳基、杂环基或氧基衍生物；而R8是氢、羟基、硫羟基、卤素、烷基、芳基、杂环基、烷硫基或硫基衍生物。
在这些化合物1A中，优选R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，最优选R1为甲基、乙基或正丙基。
R2和R3优选独立地为H或卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，最优选各自为氢。
R3优选为C1-6烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、环丙基、叠氮基，每个任选地被一个或多个卤素、氰基、硫代氰酸酯基、叠氮基、烷硫基、环丙基、酰基和/或苯基取代；苯基；苯磺酰基；苯磺酰氧基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，其中任何苯基可以被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、氨基和/或苯基取代；最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；X优选为-COOH或-COOMe或-COOEt或-CONH2，最优选为-CONH2。
另外一组特别优选的式I化合物(化合物1B)包括下列定义的式I化合物，其中X是-CA1NH2、-CA1NHCH3或-CA1N(CH3)2；R1是烷基或苯基；R3是烷基、烯基、炔基、氰基、异硫代氰酸酯基、醚、羧基、酰氨基、芳基、杂环基；或者R3是CH2R10，其中R10是氢、环烷基、氧基酯、氧基烷基磺酰基、氧基芳基磺酰基、氨基烷基磺酰基、氨基芳基磺酰基、硝基氧基、氰基、异硫代氰酸酯基、叠氮基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、杂环基、芳氧基、烷氧基或三氟乙基；
R3a是氢、烷基或芳基(特别优选的条件是当R3a是氢时，R3不是甲基)；或者R3R3a一起形成一个环烷基；并且R2、R2a、R4和R4a各自为氢。
在式I的化合物中R1优选为烷基，特别是C1-12烷基，更特别优选为C1-6烷基，最优选为乙基；R2、R2a、R3a和R4a优选为氢；R3优选选自氢；C1-12烷基，特别是C1-6烷基，每个任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硫代氰酸酯基或烷氧基的取代基取代，并且直接或者通过一个硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或氧基羰基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；C2-6链烯基或链炔基，特别是C2-3链烯基或链炔基，每个任选地被一个或多个卤素取代；叠氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基、四唑基、吡咯烷基、吡啶基、1-氧化吡啶基、硫代吗啉基、苯并二氧环戊基、呋喃基、噁唑基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或哌嗪基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和苯基的取代基取代，并且直接或者通过一个羰基或一个C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基烯基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、叠氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通过一个氧原子、磺酰基、磺酰基氧基、羰基或羰基氧基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接。
R3a优选为氢或C1-4烷基；优选R4和R4a独立地为氢、C1-4烷基、苯基或苄基。
另一组式I化合物(化合物1C)包括外消旋体形式的式I化合物，其中当X是-CONR5R6，而R1是氢、甲基、乙基或丙基时，则吡咯烷环上的取代基不是一、二或三个甲基或一个乙基。
另一组式I化合物(化合物1D)包括外消旋体形式的式I化合物，其中当X是-CONR5R6，而R1是氢或未取代的C1-6烷基、C2-6-链烯基或-链炔基或环烷基时，则环上的取代基不是未取代的C1-6烷基、C2-6-链烯基或-链炔基。
另一组特别优选的式I化合物(化合物1E)包括外消旋体形式的或对映体富集形式的、优选纯的对映体形式的式I化合物，其中X是-CA1NH2；R1是氢；R3是叠氮基甲基、碘代甲基、任选地被1-5个卤素原子取代的乙基、任选地被1-5个卤素原子取代的丙基、任选地被1或2个甲基和/或1-3个卤素原子取代的乙烯基、任选地被C1-4烷基、苯基或卤素取代的乙炔基；R3a是氢或卤素，优选F；而R2、R2a、R4和R4a各自为氢。
另外一组特别优选的式I化合物(化合物1F)包括外消旋体形式的或对映体富集形式的、优选纯的对映体形式的式I化合物，其中X是-CA1NH2；R1是氢；R3是任选地被叠氮基、氧基硝基、1-6个卤素原子取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；R3a是氢或卤素，优选F；而R2、R2a、R4和R4a各自为氢。
在上述所有的范围内，当与R1相连的碳原子是不对称的时，它优选为“S”构型。
本发明的“药学上可接受的盐”包括式I的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的碱及其酸加成盐。
游离形式为碱的式I化合物的酸加成盐可以通过用一种合适的酸例如无机酸，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或一种有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘甲酸(pamoic)等处理游离碱而得到。
通过用合适的有机碱和无机碱处理，可以把含有酸性质子的式I化合物转变为具有治疗活性的无毒的它们的碱加成盐形式，例如金属盐或铵盐。合适的碱加成盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐，例如N-甲基-D-葡糖胺盐、醇胺(hydrabamine)盐；以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
反过来，通过用一种合适的碱或酸处理，可以把所说的盐形式转变为游离碱形式。
式I的化合物及其盐可以以溶剂化物的形式存在，这种溶剂化物也包括在本发明的保护范围之内，这种溶剂化物包括例如水合物、醇合物等。
许多式I的化合物和一些它们的中间体的结构中含有至少一个产生立体异构的中心。这种产生立体异构的中心可以是R或S构型，所说的R和S名称的使用遵循Pure Appl.Chem.，45(1976)11-30中描述的规则。
本发明还涉及式I化合物的所有立体异构体，例如对映体和非对映异构体或其混合物(包括所有可能的立体异构体的混合物)。
其它某些含有烯基的式I化合物可以以Z(顺式)或E(反式)异构体形式存在。在每种情况下，本发明既包括混合物，也包括单个的异构体。
吡咯烷酮环上的多个取代基还可以相互之间相对于吡咯烷酮环平面呈顺式或反式关系。
式I的某些化合物也可以以互变异构体形式存在。这种互变异构体虽然不能清楚地显示在上式中，都是应当被包括在本发明的保护范围之内。
就本发明来说，如果不是专门指定特定的异构体，则引用一个或一些化合物的目的要包括该化合物的所有可能的异构体形式及其混合物。
本发明的保护范围还包括式I化合物的前药形式及其各种小的保护范围和亚组。
这里所用的术语“前药”包括在活体内能迅速转变、例如通过在血液中水解而转变为本发明的母化合物的化合物形式。前药是带有能通过生物转变而除去的基团并且在除去基团后具有药理活性的化合物。这样的基团包括在活体内易于从携带它的化合物中消去的基团，消去后，化合物保留或变得具有药理活性。可通过代谢而消去的基团构成了本领域专业人员所熟知的一类基团。它们包括都是不限于这样的基团，例如烷酰基(即乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的碳环芳酰基(例如苯甲酰基、取代的苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(例如丁二酰基)、磷酸、硫酸、磺酸、磺酰基、亚磺酰基形成的单酯等。带有可通过代谢而消去的基团的化合物的优点在于由于可通过代谢而消去的基团的存在赋予了母化合物更高的溶解度和/或吸收率，因而它们可以具有改善的生物可利用度，参见T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery System”，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series；“Bioreversible Carriers in Drug Design”，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987。
它们发明的式I化合物可以按照与合成有机化学领域中的技术人员知晓的常规方法相似的方式制备。
下列的方法描述以图示方式提供了某些合成路线。其它变通和/或相似方法对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这里所用的与取代基的意义相关的符号“＝”意思是“是”，而“≠”的意思是“不是”。A.氨基酯的环化当式I中，A2＝O时，把一种式AA-II的氨基酯环化，其中Q1与跟它相连的氧一起是一个离去基团，特别优选Q1是一个烷基，特别是一个含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。 Q1＝甲基或乙基。该反应本身是已知的，一般在室温至150℃下、在有或没有催化剂例如乙酸、羟基苯并三唑或2-羟基吡啶的存在下进行。
Q2≠甲基或乙基。在酸性或碱性条件下把式AA-II的酯水解，然后在常规的多肽合成条件下，使用偶合剂例如二环己基碳酰二亚胺进行环化(Bodanszky，M.，Bodanszky，A.，in“The Practice of PeptideSynthesis”，Springer Verlag，1984)。A.1通过对衣康酸衍生物的加成合成AA-II其中R2a＝R3a＝H，R3＝COOQ2，Q2代表直链或支链烷基的任选地具有旋光活性的式AA-II的化合物可以通过使一种式AA-III的化合物与一种式AA-IV的衣康酸衍生物按照下列反应式反应而得到 该反应可以按照下述方法进行Street，L.J.，Baker，R.，Book，T.，Kneen，C.O.，ManLeod，A.M.，Merchant，K.J.，Showell，G.A.，Saunders，J.，Herbert，R.H.，Freedman，S.B.，Harley，E.A.，J.Med.Chem.(1990)，33，2690-2697。A.2通过还原性氨基化合成AA-II式AA-II的化合物可以通过使用一种式AA-III的化合物，按照下列反应式对一种式AA-V的化合物进行还原性氨基化来制备 该反应可以在Abdel-Magid，A.F.，Harris，B.D.，Maryanoff，C.A.，Synlett(1994)，81-83中描述的条件下进行。另外，当X代表CONR5R6时，可以通过酰氨基把胺AA-III连接到一种固体载体(例如Rink树脂)上。
式AA-V的化合物可以按照下列方法之一制备 A.2.1.使用其中X1代表卤素原子的式AA-VII的一种卤代乙酸烷基酯，使用Whitessell，J.K.，Whitessell，M.A.，Synthesis，(1983)，517-536中描述的中间体烯胺或者使用Corey，E.J.，Enders，D.，Tetrahedron Lett.(1976)，11-14中描述的腙，把式AA-VI的醛烷基化，然后进行臭氧分解。A.2.2.通过在甲醇中用硫酸处理式AA-VIII的硝基酯的共轭碱，然后水解中间体二甲基缩醛，可以把式AA-VIII的硝基酯转变为化合物AA-V(内夫反应，如Urpi，F.，Vilarrasa，J.，Tetrahedron Lett.(1990)，31，7499-7500)。式AA-VIII的硝基酯可以按照Horni，A.，Hubacek，I.，Hesse，M.，Helv.Chim.Acta(1994)，77，579中所述的方法制备。A.2.3.通过用一种烯丙基卤AA-IX(X1＝卤素原子)在一种强碱(例如二异丙基氨基锂)存在下，把一种酯AA-X烷基化，然后按照AmrutaReddy P.，Hsiang B.C.H.，Latifi T.N.，Hill M.W.，Woodward K.E.，Rothman S.M.，Ferrendelli J.A.，Covey D.F.，J.Med.Chem.(1996)，39，1898-1906中描述的方法，对不饱和的酯进行还原性臭氧分解。A.3.通过γ-卤代酯的烷基化合成AA-II。
通过用一种胺AA-III把其中X2代表卤素原子的一种γ-卤代酯AA-XI烷基化，可以制备其中X＝CONR5R6、COOR7或CN的式AA-II的化合物。 可以使用专利申请GB2225322A中描述的条件进行该反应。在B部分有关于酯AA-XI的合成的描述。A.4.通过5-羟基内酯衍生物的还原性氨基化合成AA-II。
其中X＝CONR5R6、COOR7或CN，Q1＝H，并且R2a＝H的式AA-II化合物可以通过使用一种式AA-III的胺，按照下列反应式对式AA-XII的5-羟基内酯进行还原性氨基化而制得 式AA-XII的5-羟基内酯可以按照B.1.中描述的方法合成。B.一种胺与一种γ-卤代酸衍生物的缩合当式I中A2＝O，X＝CONR7R8、COOR7或CN，而R2a＝H时，使式AA-XIII的化合物与一种式AA-III的胺按照下列反应式进行反应 其中X3代表卤素原子，优选碘或氯原子，X4代表卤素原子，优选氯原子。该反应可以按照专利申请GB2225322A中所述的方法进行。
式AA-XIII的化合物可以通过在一种卤化试剂例如TMSI、SOCl2/ZnCl2的存在下，按照下列反应式使一种式AA-XIV的内酯开环(然后需要的话，把得到的卤代酸(X4＝OH)卤化)而制得
内酯AA-XIV的开环可以按照Mazzini，C.，Lebreton，J.，Alphand，V.，Furstoss，R.，Tetrahedron Lett.(1998)，38，1195-1196和Olah，G.A.，Narang，S.C.，Gupta，B.G.B.，Malhotra，R.，J.Org.Chem.(1979)，44，1247-1250中描述的方法进行。所得的卤代酸(X4＝OH)的卤化(X4＝卤素)或酯化(X4＝OQ1)可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。
式AA-XIV的内酯可以按照下列方法之一制备B.1.氢化或有机金属的共轭加成。
其中R2a＝R4a＝H的化合物AA-XIV可以通过氢化式AA-XV的α，β-不饱和内酯，或者通过在铜(I)盐的催化下，把其中M代表Li、Na、Mg或Zn的式R3M的有机金属衍生物共轭加成到化合物AA-XV上而制得 该反应可以按照Alexakis，A.，Berlan，J.，Besace，Y.，Tetrahedron Lett.(1986)，27，1047-1050；Lipshutz，B.H.，Ellsworth，E.L.，Siahaan，T.，J.Amer.Chem.Soc.(1989)，111，1351-1358中所述的方法或者在本领域技术人员已知的任何条件下进行。B.2.丁二酸衍生物的还原当式AA-XIV中，R2＝R2a＝H时，在一种硼氢化物试剂优选硼氢化锂或硼氢化钙存在下，在一种醇溶剂中，按照下列反应式把羧酸AA-XVI还原 其中Q3是甲基或乙基，G1代表O或S，而Q4代表H或含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，条件是当G1＝S时，Q4＝烷基，而当G1＝O时，Q4＝H。C.内酰胺衍生物的烷基化当式I中，A2＝O并且X＝COOR7时，使式AA-XVII的化合物与式AA-XVIII的化合物按照下列反应式反应 其中X5代表卤素原子，而M代表一种碱金属。该反应可以按照专利申请GB(案例15-09)中描述的方法进行。
式AA-XVII的化合物可以按照Horni，A.，Hubacek，I.，Hesse，M.，Helv.Chim.Acta(1994)，77，579中描述的方法制备。D.酯衍生物的转变当式I中，A2＝O，并且X＝CONR5R6，基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的任何一个都不被羧基、酯或磺酸取代时，通过使用一种胺和偶合剂例如氯代甲酸烷基酯或二环己基碳化二亚胺进行直接氨解或者在常规的多肽合成条件下，把相应的式I的酯转变为胺 其中R7代表氢或含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。E.α，β-不饱和内酰胺的还原当式I中A2＝O并且R2a＝R3a＝R4a＝H时，通过还原不饱和内酰胺AA-XIX，可以得到式I的化合物 还原步骤可以在本领域技术人员已知的经典条件下进行，例如使用H2在Pd/C存在下，或者任选地，在一种旋光活性的催化剂存在下进行。当在低压下，R2、R3或R4易于被氢化时，例如使用Pd/C作为催化剂时，可以在CoCl2存在下，使用硼氢化钠把烯烃混合物的双键任选地还原。
化合物AA-XIX可以按照下列方法之一制备E.1.烷基化使用其中Q5代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基的式AA-XX化合物把式AA-III的化合物烷基化，然后环化。烷基化步骤可以在一种惰性溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在0-50℃下，在有或没有叔胺的存在下进行。环化反应可以自发地进行或者可以按照A部分中描述的方法进行。E.2.还原性氨基化使一种式AA-XXI的化合物与一种式AA-III的化合物在还原性氨基化条件下反应。该反应的第一步可以在一种惰性溶剂例如甲苯中，在0-50℃下，在一种还原剂例如NaBH3CN和一种酸例如乙酸的存在下进行。化合物AA-XXI的合成描述在Bourguignon，J.J.等人的J.Med.Chem.(1988)，31，893-897中。F.侧链官能团的转变F.1 酯还原为醇其中A2＝O、X＝CONR5R6或COOR7，R7是叔烷基，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-COOQ6，G2是一条键或亚烷基，并且Q6是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2OH的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。F.2 醇的活化和氧化其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2OH，G2是一条键或亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2X6或-G2-CHO，其中X6代表Cl、Br或I原子或式-O-SO2-Q7或-O-Q8，Q7是烷基或芳基，并且Q8是烷基的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。F.3 活化后的醇的亲核取代F.2中定义的其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2X6，G为一条键或亚烷基基团，并且X6是Cl、Br或I原子或式-O-SO2-Q7的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2X7，其中X7代表叠氮基、卤素、硝基、氨基、氨基衍生物、硫基衍生物和杂环基的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。F.4.醛的烯化其中A2＝O，X＝CONR5R6、COOR7或CN，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CHO，G2是一条键或亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-Q9，其中Q9代表未取代的、被一或两个卤素原子或烷基取代的乙烯基的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。F.5 酸衍生物转变为杂环其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CN或-G2-COQ10，G2是一条键或一个亚烷基，Q10是一个烷氧基、芳氧基或氨基、卤素原子或氨基衍生物，并且-COQ10不同于X的式I化合物是以腈(Goerlitzer，K.，Kogt，R.，Arch.Pharm.(1990)，323，847)或噻二唑(Lamattina，J.L.，Mularski，C.J.，J.Org.Chem.(1984)，49，4800)为原料合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-Q11，其中Q11代表(i)通过钯催化的酰氯-G2-COCl与芳基/杂环有机金属例如三甲基吡啶基锡烷之间的偶合反应形成的-CO-芳基/杂环或(ii)杂环，例如噻唑(参见Friedman，B.S.，Spark，M.，Adams，R.，J.Amer.Chem.Soc.(1933)，55，2262或Iroka，N.，Hamada，Y.，Shiori，T.，Tetrahedron(1992)，48，7251)、噁唑(参见Street，L.J.，Baker，R.，Castro，J.L.，Clamber，R.s.，Guiblin，A.R.，Hobbs，S.C.，Metassa，V.G.，Reeve，A.J.，A.J.Beer，M.S.，Middlemis，D.N.，Noble，A.J.，Stanton，J.A.，Scholey，K.，Hargreaves，R.J.，J.Med.Chem.(1993)，36，1529)、噁二唑(Ainsworth，C.，J.Amer.Chem.Soc.(1955)，77，1148)、四唑的相应化合物的关键中间体。F.6 酮衍生物的合成其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH＝CQ12Q13或-G2-CQ13＝CHQ12，G2是一条键或一个亚烷基，Q12和Q13是氢或烷基，并且其它R1、X、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的都不带有易于受氧化条件影响的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个分别代表-G2-CO-CHQ12Q13或-G2-CHQ13-CO-Q12的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行，例如在O2和PdCl2存在下，在一种惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，在0-50℃下进行(Bird，Transition MetalsIntermediate in Organic Synthesis，Academic Press，NY，(1967)，88-111)。F.7 酮的衍生其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7，并且基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CO-Q14，其中G2是一条键或一个亚烷基，并且Q14是烷基的式I化合物是合成下列化合物的关键合成中间体(i)通过用氢化物试剂还原得到的醇-G2-CHOH-Q14(March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，Third Edition，John Wiley & Sons，(1985)，809)，(ii)用Lal，G.S.，Pez，G.P.，Pesaresi，R.J.，Prozonic，F.M.，Chem.Commun.(1999)，215-216.中描述的条件得到的氟化的侧链-G2-CF2-Q14。F.8 链炔衍生物的合成其中A2＝O，并且基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-C＝C(X8)2，G2是一条键或一个亚烷基，并且X8是卤原子，条件是其它X、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中没有一个带有对强碱敏感的功能基团的式I化合物，是合成其中R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中之一代表-G2-C≡C-Q15，其中Q15是氢、卤素、烷基或芳基的相应化合物的关键合成中间体这些转化可以如下进行·通过碱诱导的β消除(例如按照Michel，P.，Rassat，A.，Tetrahedron Lett.(1999)，40，8579-8581)中描述的在低温下使用1当量的叔丁醇钾)引入卤代乙炔衍生物中(Q16＝卤素)，接着通过有机金属进行金属催化的卤素取代(例如按照Micouin，L.，Knochel，P.，Synlett(1997)，327中描述的在CuCN，LiCl存在下使用MeZnCl)，·直接转化为金属乙炔化物(例如用2当量的正丁基锂)并用烷基卤化物或羰基衍生物进行烷基化(如Corey，E.J.，Fuchs，P.L.，Tetrahedron Lett.(1972)，36，3769-3772所描述的)。F.9 烷烃的合成其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-C＝CQ16Q17，其中G2是一条键或一个亚烷基，Q16和Q17是烷基或氟的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH-CH-Q16Q17的相应化合物的关键中间体。还原步骤可以在本领域技术人员已知的经典条件下进行，例如使用氢气在Pd/C存在下进行(March，J.，“Advanced Organic Chemistry，Third Edition”，John Wiley & Sons，(1985)，1101-1102)。F.10(卤代)叠氮基芳基衍生物的合成其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7或CN，而基团R2、R3或R4中的一个是G2-Q18，Q18代表硝基芳基或三氮杂烯基芳基(triazenoaryl)，G2是一条键或一个亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R3或R4中的一个是G2-Q19，Q19是任选地被一个或几个卤素原子优选Br或F原子取代的叠氮基芳基的相应化合物的关键中间体。转变通过本领域技术人员已知的任何手段把硝基或三氮烯基还原为苯胺，任选地引入一个或几个卤素原子(按照Xing-teng，D.，Guo-bin，L.，Synth.Commun.(1989)，19，1261中的方法)，并且通过熟知的方法把胺转变为叠氮化物而进行。F.11从胺合成杂环其中A1＝O，X＝CONR5R6或COOR7或CN，而基团R2、R3或R4中的一个是G2-Q20，其中G2是一条键或一个亚烷基，而Q20是COOH、CONH2或CN的式I化合物是合成其中基团R2、R3或R4中的一个是G2-NH2或G2-CH2-NH2的相应化合物的关键中间体，该相应的化合物生成其中基团R2、R3或R4中的一个是G2-Het或G2-CH2-Het，Het是通过一个氮原子连接的任选地被一个或几个卤素原子取代的杂环的相应化合物。
·当其中X＝CONR5R6、CN或COOR7，R7不是H，并且其中R2、R3或R4是G2-COOH时，通过Curtius重排(例如按照Kim，D.，Weinreb，S.M.，J.Org.Chem.(1978)，43，125的方法，用磷氮酸二苯基酯(diphenyl phosphorazidate)和三乙胺作用，然后在原位用苄醇淬灭)，通过氢解或本领域技术人员已知的任何条件使胺官能团脱保护，得到R2、R3或R4是＝G2-NH2，然后通过环合成得到一种杂环例如一种吡咯(按照Jefford，C.W.，Tang，Q.，Zaslona，A.，J.Amer.Chem.Soc.(1991)，113，3513-3518中的方法)，任选地在环上引入一个或几个卤素原子(按照Gilow，H.M.，Burton，D.E.，J.Org.Chem.(1981)，46，2221-2225的方法)而进行转变。
·当其中X＝CONR5R6、CN或COOR7，而R2、R3或R4中的一个是G2-CONH2，X不是CONR5R6或G2-CN，X不是CN时，通过在本领域技术人员已知的任何条件下把酰胺或腈任选地还原为氨基甲基，然后进行环合成，得到一种杂环例如三唑(按照Miles，R.W.，Samano，V.，Robins，M.J.，J.Amer.Chem.Soc.(1995)，117，5951-5957中的方法)来进行转变。F.12三唑的合成其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH2N3，G2是一条键或一个亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH2-三唑的相应化合物的关键中间体。这些转变可以通过在1-(三苯基亚正膦基)酮衍生物存在下进行长时间加热(按照Hammerschmidt，F.，Polsterer，J.P.，Zbiral，E.，Synthesis(1995)，415)而进行。F.13拆分当式I的化合物存在一个或几个能产生立体异构体的中心并且使用了非立体选择性的合成方法时，拆分立体异构体的混合物最好可以通过一步或几步进行，一般涉及优选使用逆向的或优选直接方式的非手性相或手性相色谱分离方法，依次把非对映异构体的混合物分离为构成它们的外消旋体，然后通过至少一步最终的拆分步骤中，最优选使用逆向的或优选直接方式的手性相色谱分离方法，把每种外消旋体拆分为对映体。另外，当使用了部分立体选择性的合成方法时，最终的步骤可以是优选使用逆向的或优选直接方式的非手性相或手性相色谱分离方法进行非对映异构体的分离。
上述的某些中间体化合物，特别是其中取代基具有上述定义的式AA-II化合物是新的，它也构成了本发明的组成部分。其中离去基团是药学上可接受的这些新的中间体具有与式I中的化合物同样的用途。
现在已经发现，式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于多种药物治疗中。
例如，本发明的化合物可用于治疗癫痫、癫痫发生、癫痫发作和抽搐中。
这些化合物也可以用于治疗其它神经疾病包括双极性疾病、躁狂、抑郁症、焦虑症、偏头痛、三叉神经痛、和其它神经痛、慢性疼痛、神经性疼痛、大脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、原发性震颤和其它运动疾病、新生儿大脑出血、肌萎缩性侧索硬化症、痉挛、帕金森氏症和其它退行性疾病。
另外，本发明的化合物还可用于治疗支气管哮喘、哮喘状态和过敏性支气管炎、哮喘综合症、支气管过敏反应和支气管痉挛综合症以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎。
因此，本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗例如上述的神经疾病和其它疾病的药物中的用途。
具体地，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癫痫、双极性疾病、慢性疼痛或神经性疼痛、偏头痛、支气管疾病、哮喘或过敏症的药物中的用途。
活性化合物的活性和性能、口服可利用度和在体外或体内的稳定性可能会在所公开的化合物的旋光异构体中有显著的不同。
在一种优选的实施方式中，以对映体富集形式即基本上以一种异构体形式服用活性化合物。
例如，对于其中R1是乙基，X是-CONH2，A2是O的式I化合物，当R3是丙基，并且所有其余的取代基是氢时，优选S(丁酰胺)，R(环)对映体，当R3是2，2-二氟乙烯基，并且所有其余的取代基是氢时，优选S(丁酰胺)，S(环)对映体。
本发明还涉及一种治疗需要治疗的哺乳动物的癫痫、偏头痛、双极性疾病、慢性疼痛或神经性疼痛、支气管疾病、哮喘或过敏症的方法，包括给病人服用治疗剂量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的方法包括给患有上述疾病的哺乳动物(优选人)服用一定数量的能足以减轻或预防疾病的本发明的化合物。
方便地以任何合适的单位剂量形式服用化合物，单位剂量形式包括但是不限于每个单位剂量形式包含5-1000mg、优选25-500mg活性组份的剂量形式。
这里所用的术语“治疗”包括治愈性治疗和预防性治疗。
“治愈性的”是指能有效地治疗疾病的目前症状的发作。
“预防性的”是指预防疾病的发生或再度发生。
这里所用的术语“癫痫”是指以周期性的和不可预测的发作的发生为特征的一种脑功能疾病。发作可以是“非癫痫性的”(当通过处理例如用电击或化学痉挛剂处理正常大脑时引起的)或者是“癫痫性的”(当没有明显的刺激唤发时)。
这里所用的术语“发作”是指由大脑神经元群发生紊乱性、同步性和节律性发热而引起的瞬间的行为改变。
这里所用的术语“偏头痛”是指以强度、频率和持续时间在很宽的范围内变化的头痛的反复发生为特征的一种疾病。头痛的发生通常是侧索的，并且通常与厌食、噁心、呕吐、畏响和/或畏光相联系。在某些情况下，它们以神经和情绪紊乱为先导或者与神经和情绪紊乱相关。偏头痛可以持续4小时到大约72小时。国际头痛协会(IHS，1988)把带有先兆的偏头痛(经典的偏头痛)和不带有先兆的偏头痛(通常的偏头痛)归类为主要的偏头痛类型。带有先兆的偏头痛由头痛期和先期的特征性的视觉、感觉、语言或运动症状组成。当不存在这样的症状时，头痛被称为不带有先兆的偏头痛。
这里所用的术语“双极性疾病”是指按照精神疾病的诊断和统计手册，第4版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV TM)，American Psychiatry Association，Washington，DC，1994)被归类为情绪疾病的那些疾病。双极性疾病一般以自发性地发生的重复性(即至少两次)发作为特征，发作中病人过度兴奋，活动和情绪被明显地打乱了，这种打乱在某些情况下由情绪升高以及能量和活动增大(躁狂或轻度躁狂)组成，而在其它情况下由情绪低落以及能量和活动减少(抑郁症)组成。DSM-IV中把双极性疾病分为四种主要的类别(双极性I型疾病、双极性II型疾病、循环性情感气质疾病和其它双极性疾病)。
这里所用的术语“躁狂发作”是指一种带有反常的持续性的情绪高涨、扩张或易怒并且显示带压的语言和骚动的精神运动的独特的时期。
这里所用的术语“轻度躁狂”是指严重程度较低的不太极端的躁狂发作。
这里所用的术语“主要的抑郁症发作”是指在至少2星期的时期中情绪抑郁或者在几乎所有的活动中都缺乏兴趣或高兴，同时带有注意力不能集中和精神运动迟缓的迹象。
这里所用的术语“混合型发作”是指在一定的时期内(持续至少1星期)躁狂发作和主要的抑郁症发作的标准几乎在每天里都得到满足。
这里所用的术语“慢性疼痛”是指逐渐被认识到是一种不同于急性疼痛的疾病过程的那种疾病。常规把持续时间超过正常的治愈时间的那种疼痛称为疼痛，当人们认识到在可预见的将来疼痛将成为其生命的一个永久部分时，疼痛也被称为慢性的。有可能绝大多数慢性疼痛综合症涉及一种神经组份，它通常比急性躯体疼痛更难以治疗。
这里所用的术语“神经性疼痛”是指由神经的病理变化引发的疼痛，当没有可识别的刺激存在时，神经性疼痛发出了存在有害的刺激物的信号，产生一种假的疼痛感。换句话说，似乎疼痛体系已经打开而不能关闭。
式I的化合物或其药学上可接受的盐作为抗痉挛剂的活性可以在听源性发作模型中进行测定。该试验的目的是通过在易受声音影响的小鼠—一种具有反射性发作的基因动物模型中诱发的听源性发作来评估化合物的抗痉挛能力。在这种主要的一般化的癫痫模型中，发作是在没有电或化学刺激的情况下引发的，其临床现象学的发作类型至少部分地与人的发作类型相似(Loscher W.& Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，p.145-181；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S34)。使用式I的化合物得到的结果显示它们具有很强的药理作用。
另一个显示潜在的抗痉挛活性的试验是与levetiracetam结合位点(LBS)的结合，如后面所述。
式I的化合物或其药学上可接受的盐在慢性神经性疼痛中的活性可以在动物模型中进行测定。例如，慢性神经性疼痛可以以药物诱导的大鼠的糖尿病作为模型。在该模型中，动物对感受伤害的刺激表现了渐进性的痛觉过敏，这种症状一般能在患有有疼痛感的周围神经疾病中观察到(Courteix C，Eschalier，A.and Lavarenne J.，Pain，53，(1993)，81-88)。这表明该模型具有很高的药理学预测性(Courteix C，Bardin M.，Chantelauze C.，Lavarenne J.andEschalier，A.，Pain，57，(1994)，153-160)。
式I的化合物或其药学上可接受的盐在双极性疾病中的活性可以在动物模型中进行测定。例如，双极性疾病，特别是躁狂症可以以药物诱导的大鼠的过敏性作为模型，并且在Y型迷宫中对其行为进行评估。在这种情况下，能有效地用于人的治疗剂，例如丙戊酸锂和丙戊酸钠使过敏性降低，因而使模型的预测有效(Cao B.J.，and PengN.A.，Eur.J.Pharmacol.237(1993)177-181；Vale A.L.andRatcliffe F.Psychopharmacology，91(1987)352-355)。
式I的化合物或其药学上可接受的盐的潜在的抗哮喘性能可以将在过敏性哮喘的动物模型中进行试验，其中用抗原对已经用卵清蛋白敏化了的豚鼠进行激发，研究肺功能和呼吸道炎症细胞含量的变化(Yamada等人，(1992)Development of an animal model of lateasthmatic response in guinea pigs and effects anti-asthmaticdrugs，Prostaglandins，43507-521)。
当然，在上述任何疾病中的活性可以通过以相关领域的技术人员已知的方式，针对特定的症状和/或临床试验的总体设计，进行合适的临床试验而测定。
为了治疗疾病，可以使用有效的每日剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，并且以药物组合物的形式服用。
因此，本发明的另一个方面涉及一种包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，把一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种制药用的稀释剂或载体按照药剂师已知的常用的药物混合技术密切混合。
根据所要的给药途径即口服、直肠给药或非肠胃给药的不同，合适的稀释剂和载体可以采取很多种形式。
包含本发明的化合物的药物组合物例如可以通过口服或非肠胃方式即静脉内给药、肌肉内给药或皮下注射、鞘内给药方式给药。适用于口服的药物组合物可以是固体或液体，并且可以是例如片剂、丸剂、糖锭、明胶胶囊、溶液、糖浆等。
为了达到这个目的，可以把活性组份与一种惰性的稀释剂或无毒的药学上可接受的载体例如淀粉或乳糖混合。任选地，这些药物组合物也可以包含一种粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；一种崩解剂，例如藻酸；一种润滑剂，例如硬脂酸镁；一种滑动剂，例如胶体二氧化硅；一种甜味剂，例如蔗糖或砂糖；或一种染色剂或一种调味剂例如胡椒或水杨酸甲酯。
本发明还考虑能以控制方式释放活性物质的组合物。可用于非肠胃给药的药物组合物可以是常规的剂型例如一般装在安瓿瓶、一次性注射器、玻璃瓶或塑料瓶或输液容器中的水性的或油性的溶液或悬浮液。
除了活性组份外，这些溶液或悬浮液还可以任选地包含一种无菌的稀释剂例如注射用水生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂、抗菌剂例如苄醇、抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、螯合剂例如乙二胺四乙酸、缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节渗透压的试剂例如氯化钠或葡萄糖。
这些药物制剂是使用药剂师常用的方法制备的。
药物组合物中活性组份的数量可以落在很宽的浓度范围内，并且取决于多种因素，例如病人的性别、年龄、体重和医疗状况以及给药方式。因此，口服用组合物中式I化合物的数量至少为0.5％重量，最高可以占组合物总重量的80％。
根据本发明，发现式I的化合物或其药学上可接受的盐可以单独服用或者与其它药学上的活性组份一起服用。可以提到的能与本发明的化合物混合使用的这样的其它化合物的非限定性的例子有抗病毒剂、镇痉剂(例如巴氯酚)、镇吐药、抗躁狂情绪稳定剂、止痛剂(例如阿斯批林、布洛芬、对乙酰氨基酚)、烟酸止痛剂、局部麻醉剂、鸦片类止痛剂、锂盐、抗抑郁剂(例如米安色林、氟西汀、曲唑酮)、三环抗抑郁剂(例如米帕明、地昔帕明)、抗痉挛剂(例如丙戊酸、卡马西平、苯妥英)、抗精神药(例如利螺环酮、氟哌啶醇)、抗癫痫药、苯并二氮杂?(例如地西泮、氯硝西泮)、吩噻嗪(例如氯丙嗪)、钙通道阻断剂、苯丙胺、可乐定、利多卡因、美西律、辣椒辣素、咖啡因、quetiapine、血清素拮抗剂、β-阻断剂、抗心率失常剂、triptans、麦角衍生物。
根据本发明，特别感兴趣的是至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种能诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物的组合。式I的化合物对能诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物具有潜在的影响，这使得在许多情况下能够有效地治疗疾病而且副作用小。
能诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物的例子包括下列化合物苯并二氮杂?、巴比妥酸、类固醇和抗痉挛剂例如丙戊酸、viagabatrine、tiagabine或其药学上可接受的盐。
苯并二氮杂?包括1，4-苯并二氮杂?例如地西泮和氯硝西泮以及1，5-苯并二氮杂?例如氯巴占。优选的化合物是氯硝西泮。
巴比妥酸包括苯巴比妥和戊巴比妥。优选的化合物是苯巴比妥。
类固醇包括促肾上腺皮质激素例如二十四碳糖乙酸酯(tetracosactide acetate)等。
抗痉挛剂包括乙内酰脲(苯妥英、乙苯妥英等)、噁唑烷(三甲双酮等)、琥珀酰亚胺类(乙琥胺等)、苯乙酰脲类(苯乙酰脲、乙酰基苯脲等)、磺酰胺(硫噻嗪、乙酰唑胺等)、氨基丁酸(例如γ-氨基-β-羟基丁酸等)、丙戊酸钠及其衍生物、卡马西平等。
优选的化合物包括丙戊酸、丙戊酰胺、丙戊酸pivoxil、丙戊酸钠、丙戊酸半钠、divalproex、氯硝西泮、苯巴比妥、vigabatrine、tiagabine。
对于优选的口服组合物，式I化合物的每日剂量在5-1000mg的范围内。
在非肠胃给药的组合物中，式I的化合物的数量至少占组合物总重量的0.5％重量，最多可以占33％重量。对于优选的非肠胃用组合物，式I化合物的剂量单位在5mg-1000mg。
式I化合物的每日剂量可以落在很宽的剂量单位范围内，一般在5-1000mg的范围内。应当明白，根据个人的需要，在医生的细心料理下，特定的剂量可以适应特定的情况。
在本发明的药物组合物中，活性组份(化合物I和诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物)的数量将随服用组合物的哺乳动物、被治疗的疾病、存在的其它活性组份等而变化。一般地，对于给定的组合物和剂型，诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物的数量和式I化合物的数量可以容易地使用常规方法来进行确定。
提供下列实施例仅仅是为了详细说明，其目的不是，也不应当被解释为对本发明的限制。本领域技术人员将会懂得，可以对下列实施例作常规的改变和修饰而不超出本发明的精神或保护范围。
NMR光谱记录在安装有Aspect 3000计算机和5mm1H/13C双探头的BRUKER AC 250傅立叶变换NMR光谱仪或者安装有SG Indigo2计算机和5mm倒转几何1H/13C/15N三探头的BRUKER DRX 400傅立叶变换NMR光谱仪上。在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中，在313K的探针温度和20mg/ml的浓度下研究化合物。把仪器锁定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信号上。化学位移用距离作为内标的TMS的磁场下游的ppm表示。
以LC/MS模式进行的质谱测量按照如下方式进行HPLC条件使用装有INERTSIL ODS 3，DP 5μm，250×4.6mm柱子的wATERSAlliance HPLC系统进行分析。在7分钟里，进行100％溶剂A(乙腈-水-TFA(10/90/0.1，v/v/v))至100％溶剂B(乙腈-水-TFA(90/10/0.1，v/v/v))的梯度洗脱，100％B时的保留时间为4分钟。把流速设定为2.5ml/分钟，刚好在API源之前使用1/10的分流，在30℃下进行色谱。
MS条件以大约250μg/ml的浓度，把样品溶于乙腈/水(70/30，v/v)中。使用FINNIGAN(San，Jose，CA，USA)LCQ离子阱质谱仪进行API质谱(+或-)。APCI源的操作温度为450℃，毛细管加热器的操作温度为160℃。ESI源的操作电压为3.5kV，毛细管加热器的操作温度为210℃。
DIP/EI模式的质谱测定按照下列方式进行通过在5分钟内把探针从50℃加热到250℃来气化样品。使用FINNIGAN(San，Jose，CA，USA)TSQ 700串联四极质谱仪记录EI(电子撞击)谱。源温度设定在150℃。
在Perkin-Elmer MC241或341旋光仪上记录比旋光度。在25℃下，在1％的甲醇溶液中记录旋光角。对于某些分子，由于存在溶解度问题，溶剂为二氯甲烷或DMSO。
使用Metrohm微库仑卡尔费歇尔滴定管测定含水量。
制备性的色谱分离在颗粒尺寸为15-40μm，标准号为1.15111.9025的硅胶60 Merck上进行，使用自制(in-house)的改性的Jobin Yvon-型轴向压缩柱(内径80mm)，流速为70-150ml/分钟。硅胶和溶剂混合物的数量在各自的方法中进行描述。
制备性的手性色谱分离在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱子上，使用自制(in-house build)的仪器和低级醇与C5-C8的直链、支链或环状烷烃的混合物，在±350ml/分钟下进行。溶剂混合物描述在各自的方法中。
熔点在Buchi 535 Totoli-型熔点测定仪上进行测定，没有进行校正，或者通过在Perkin Elmer DSC 7上通过起始温度来确定。
粉末X-衍射图谱是在室温和大气压下，在装有PW3710 mpd控制单元的计算机控制的Philips PW1710上，使用单色器、Cu Kα射线(发射管的工作条件为40kV，35mA)和闪烁计数器获得的。在2θ＝4°-50°的角度范围内，以连续扫描的方式，使用2θ/s＝0.02的扫描速度收集数据。
在实施例中使用了下列缩写AcOEt 乙酸乙酯AcOH乙酸Buli正丁基锂n-Bu3P 三正丁基膦ClCOOEt或ClCO2Et 氯代甲酸乙酯
DCE 1，2-二氯乙烷DIC 二异丙基碳化二亚胺DMSO二甲基亚砜DSC 差示扫描量热法DMF N，N-二甲基甲酰胺Et3N 三乙胺Et2O 乙醚EtOH乙醇FMOC芴基甲氧基羰基LDA 二异丙基酰胺锂MeCOCl 乙酰氯MeCN乙腈MeOH甲醇MTBE甲基叔丁基醚NMP N-甲基吡咯烷二酮PhMe甲苯PrepLC 制备性的液相色谱i-Pr2O 二异丙基醚i-PrOH 异丙醇TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TMOF原甲酸三甲基酯TMSCl 三甲基氯硅烷TMSI三甲基碘硅烷在说明书中，除非另有指明，化合物是以游离形式(非盐)得到的。实施例1.通过醛酯的还原氨基化合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺1.1.3-取代的-4-氧代丁酸酯的合成1.1.1.途径A通过烯胺的烷基化5，5-二甲基-3-甲酰基-己酸甲酯361的合成具有代表性 在氩气气氛下，在装有Dean-Stark装置的三颈烧瓶中，在130℃下，把二异丁基胺(4.62ml，从Acros得到)、4，4-二甲基戊醛362(2.5g，0.021mol)的甲苯(20ml)溶液加热2小时，萃取水。把黄色的溶液冷却到室温，一次性地加入溴代乙酸甲酯(3.7g，0.024mol)。在室温下搅拌粉红色的溶液过夜，在90℃下搅拌1小时，在该温度下加入水(10ml)，1小时后，把溶液冷却到室温。用1N的HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种油状物，在减压下(1mmHg)蒸馏油状物，得到5，5-二甲基-3-甲酰基己酸甲酯361的液体(1.1，0.05mol，Teb(1mmHg)69-7