含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途_陈芬儿专利（喹诺酮,嘧啶,衍生物）-早鸽网

一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

专利名称

一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
发明者

陈芬儿, 何秋琴, 毛天绮, 万正勇
公开日

2014年8月6日
申请日期

2014年5月13日
优先权日

2014年5月13日
申请人

复旦大学
文档编号

A61P31/18GK103965163SQ201410201093
关键字

喹诺酮嘧啶衍生物
权利要求

1.一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物，其特征在于具有如下结构式(I)或(II) 2.一种如权利要求1所述的含嘧啶环的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于其反应路线如下 3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSCKC1-C^?，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25~80°C4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所使用的碱为碱金属的碳酸盐碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、C「C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25~1105.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所使用的碱为碱土氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25飞OV ;反应时间为3-8 h6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中，所使用的碱为碱土氢氧化物氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为8(TllO°C ;反应时间为8-72 h7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(6)中，所使用的碱为碱土氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属的碳酸盐碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇之一种；反应温度为6(TllO°C8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(5*)中，所使用的碱为碱土氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，或碱金属的碳酸盐碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱三乙胺、DBU或DIEPA，有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSOX1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(6*)中，脱保护反应所使用的脱保护剂为三氟乙酸，反应溶剂为二氯甲烷或THF，反应温度为25~80°C;或脱保护剂为Pd/氢气、Pt/氢气或Raney Ni/氢气，反应溶剂为C1-C4醇或二氧六环，反应压力为l_10atm，反应温度为25~50°C ；中间体7与化合物III在酸性条件下缩合反应，所使用的酸为S0C12、HC1、H2S04、H3P04，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSCKC1-C4醇，反应温度为6(TllO°C10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(7)中，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂，反应温度为0~25°C ;所使用的酸为S0C12、HCUH2SO4或H3PO4，反应温度为25~110°C11.一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的如权利要求1所述的含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及相关的药用载体12.如权利要求1所述含嘧啶环的喹诺酮类衍生物或如权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用
技术领域

,具体为一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途本发明的化合物为含嘧啶环的喹诺酮类衍生物，还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物本发明还包括其制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，可以有效地抑制HIV-1感染的MT-4细胞的复制，而且具有较低的细胞毒性
专利摘要

本发明属于医药【专利说明】一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
发明内容

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途【技术领域】[0001]本发明属医药【技术领域】，具体涉及一种含有嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途。[0002]艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiencysyndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染所致的流行性传染病。自1981年美国疾病控制中心确认了首例艾滋病病例以来，全世界艾滋病患者人数呈爆发性增长趋势，被称为“世纪瘟疫”。 [0003]HIV-1 逆转录酶(Reverse transcriptase, RT)和整合酶(Integrase, IN)是病毒复制过程中的关键酶，前者将病毒RNA逆转录为病毒DNA，后者将病毒DNA整合到宿主染色体细胞中，RT和IN已成为设计高效低毒抗HIV药物的重要靶点。二芳基嘧啶类RT抑制剂自2001年Janssen公司首次报道以来，作为一种重要的抗HIV化合物而备受人们关注。经过大量的结构修饰，已获得多个高活性HIV-1RT抑制剂，代表性化合物Etravirine和Rilpivirine分别于2008年和2011年被美国FDA批准上市。喹诺酮类化合物因含有吡啶酮酸结构，可与IN中的金属离子螯合，从而发挥良好的抗HIV活性，由于该类化合物代谢稳定，以喹诺酮类化合物为先导化合物寻找高效、低毒、抗耐药性的整合酶抑制剂是当前研发抗HIV药物的热点。日本Tobacco公司开发的Elvitegravir已于2012年获得美国FDA批准上市。
[0004]本发明的目的在于提供一种具有良好的抗HIV-1病毒活性，细胞毒性小，选择性指数高的含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用。[0005]本发明根据杂交原理，结合计算机辅助药物设计理论，将二芳基嘧啶类RT抑制剂和喹诺酮类IN抑制剂进行分子杂交，获得一种含有嘧啶环的喹诺酮类衍生物，以期进一步提高目标物的抗病毒活性。生物活性测试表明，所有化合物均具有抗HIV-1活性，部分化合物HIV-1活性良好，且具有较高的选择性指数。[0006]本发明提供的上述化合物，具有如下的结构通式(I)或(II)，记为化合物1、化合物II:[0007]

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