-
专利名称
1,2,4-噻二唑衍生物的稳定局部用组合物制作方法
-
发明者
C·崔, F·张, G·王, M·于瑟夫, S·M-K·吴
-
公开日
2012年5月16日
-
申请日期
2010年4月23日
-
优先权日
2009年4月24日
-
申请人
杨森制药公司
-
文档编号
A61K9/00GK102458384SQ201080029044
-
关键字
-
权利要求
1. 一种局部用组合物，所述局部用组合物包含约0. 05重量％至约20重量％含量的式 I、式II或式III化合物、约0. 1重量％至约5重量％含量的粘度调节剂、约0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂，以及所加入的适量的水，从而得到总计100重量％ ； 其中所述式I、式II或式III化合物具有如下结构2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述化合物选自2-(2_甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-5_苯基氨基-[1，2，4]_噻二唑-2-锚、[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-2Η-[1，2，4]_噻二唑-5-亚基]-苯胺、1-[(2-甲氧基-苯基)_ (2-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-3-苯基-硫脲、1-[ (2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯亚胺基)-甲基]-3-苯基-硫脲；以及它们的可药用盐3.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2_甲氧基苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-2H- [ 1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺4.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述粘度调节剂选自阿拉伯树胶、琼脂、 藻酸、膨润土、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物和卡波姆共聚体、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、角叉菜胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、糊精、明胶、结冷胶、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇藻酸酯、支链淀粉、疏水性硅胶、二氧化硅、藻酸钠、玉米淀粉和黄原胶5.根据权利要求4所述的局部用组合物，其中所述粘度调节剂选自卡波姆共聚物、卡波姆均聚物和卡波姆共聚体6.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、羟苯丁酯、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡唳.锚、氯代丁醇、氯甲酚、 甲酚、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、二偶氮烷基脲、咪唑烷基脲和季铵-157.根据权利要求6所述的局部用组合物，其中所述防腐剂为苯氧基乙醇8.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约0.05重量％至约 2重量％含量的表面活性剂9.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约0.1重量％至约 5重量％含量的成膜聚合物10.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约0.05重量％至约0. 5重量％含量的PH调节剂11.根据权利要求10所述的局部用组合物，其中所述化合物含量为约0.6重量％至约 4重量％，所述粘度调节剂含量为约0. 7重量％至约1. 5重量％，所述防腐剂含量为约0. 7 重量％至约1. 5重量％，所述pH调节剂含量为约0. 1重量％至约0. 25重量％，并且水为适量，从而得到总计100重量％12.根据权利要求11所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2_甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2,4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺，所述粘度调节剂为卡波姆 974P，所述防腐剂为苯氧基乙醇，并且所述pH调节剂为氢氧化钠13.根据权利要求1所述的局部用组合物，所述局部用组合物还包含约1重量％至约 20重量％含量的溶剂混合物、约0. 2重量％至约10重量％含量的乳化剂，以及约0. 05重量％至约0. 5重量％含量的pH调节剂14.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述化合物选自2-(2_甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-5_苯基氨基-[1，2，4]_噻二唑-2-鐵、[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-2Η-[1，2，4]_噻二唑-5-亚基]-苯胺、1-[(2-甲氧基-苯基)_ (2-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-3-苯基-硫脲、1-[ (2-甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯亚胺基)-甲基]-3-苯基-硫脲；以及它们的可药用盐15.根据权利要求14所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2_甲氧基苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-2H- [ 1，2，4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺16.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述溶剂选自乙醇、异丙醇、苄醇、丁醇、丙二醇、二甘醇、三甘醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇、杏仁油、苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、 玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、油酸乙酯、甘油、三缩四乙二醇、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、轻矿物油、中链甘油三酸酯、矿物油、单乙醇胺、橄榄油、花生油、聚乙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油、 碳酸1，2_亚丙酯、丙二醇、芝麻油、大豆油、向日葵油、甘油三乙酸酯、三乙醇胺、二乙二醇单乙醚、己二醇、聚乙二醇单甲醚、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、丁醇、氢化聚癸烯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和硬脂酰聚氧乙烯甘油酯17.根据权利要求16所述的局部用组合物，其中所述溶剂选自肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和丙二醇18.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述乳化剂选自辛酰基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、癸基硫酸钠、月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、油醇硫酸酯钠、辛基硫酸钠、十三烷基硫酸钠、月桂基硫酸钾、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇酯、聚氧乙烯硬脂醚、聚乙烯醚、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、二甘醇硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、油酸油醇酯、棕榈仁油、泊洛沙姆、聚氧乙烯50 硬脂酸酯、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚山梨酸酯 20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、单辛酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯、超甘油化全氢化菜子油、十六十八烷基硫酸纳、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、硬脂酸和乳化蜡19.根据权利要求18所述的局部用组合物，其中所述乳化剂为P0LAWAX 20.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述化合物为[2-(2_甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2,4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺，所述粘度调节剂为卡波姆 974P，所述防腐剂为苯氧基乙醇，所述溶剂选自肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和丙二醇，所述乳化剂为POLAWAX ，并且所述pH调节剂为氢氧化钠21.根据权利要求20所述的局部用组合物，其中[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2Η-[1，2，4]_噻二唑-5-亚基]_苯胺含量为约0. 6重量％至约4重量％、POLAWAX 含量为约4重量％至约6重量％、乙醇含量为约3重量％至约5重量％、丙二醇含量为约3 重量％至约5重量％、肉豆蔻酸异丙酯含量为约2重量％至约4重量％、苯氧基乙醇含量为约0. 5重量％至约2重量％、卡波姆974P含量为约0. 4重量％至约0. 8重量％、氢氧化钠含量为约0. 1重量％至0.25重量％，并且水为适量，从而得到总计100重量％22.一种用于局部用组合物的试剂盒，所述试剂盒包括a)第一容器，所述第一容器包含含水凝胶，所述含水凝胶包含约0. 05重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III化合物、约0. 1重量％至约5重量％含量的粘度调节剂、约 0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％ ；其中所述式I、式II或式III化合物具有如下结构23. 一种制备局部用组合物的方法，所述方法包括混合以下物质 a)含水凝胶，所述含水凝胶包含约0. 05重量％至约20重量％含量的式I、式II或式 III化合物、约0. 1重量％至约5重量％含量的粘度调节剂、约0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％ ； 其中所述式I、式II或式III化合物具有如下结构24.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1 9至 9 1的重量比进行混合25.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1 4至 4 1的重量比进行混合26.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1 2至 2 1的重量比进行混合27.根据权利要求23所述的方法，其中所述含水凝胶和所述基础组合物以1 1的重量比进行混合28.一种局部用组合物，所述局部用组合物包含约0.6重量％至约4重量％含量的[2-(2_甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-2Η-[1， 2,4]-噻二唑-5-亚基]-苯胺化合物、约3重量％至约5重量％含量的丙二醇、约0. 5重量％至约1. 5重量％含量的苯氧基乙醇、约0. 3重量％至约0. 7重量％含量的卡波姆、约0. 005重量％至约0. 5重量％含量的乙二胺四乙酸二钠、约3重量％至约6重量％ 含量的乳化蜡、约3重量％至约4重量％含量的肉豆蔻酸异丙酯、 约4重量％至约5重量％含量的乙醇、 约0. 1重量％至约0. 25重量％含量的氢氧化钠，以及适量的水，从而得到总计100重量％29.一种治疗需要治疗的受试者中的、由黑皮质素受体介导的皮肤疾病或障碍的方法， 所述方法包括施用有效量的根据权利要求28所述的局部用组合物30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病为痤疮31.根据权利要求29所述的方法，其中所述障碍为大量皮脂分泌
-
技术领域
本发明涉及稳定组合物中的1，2，4_噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的局部递送，该组合物适用于治疗由黑皮质素受体介导的皮肤病2.
-
背景技术
-
具体实施例方式
据信，本领域的技术人员可以根据本文的描述最大程度地利用本发明以下具体实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开内容的其余部分除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义此外，此处提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文中本发明涉及稳定的局部用组合物，该组合物包含1，2，4_噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的配混物1，2，4_噻二唑衍生物的结构提供如下
专利名称：1,2,4-噻二唑衍生物的稳定局部用组合物的制作方法1，2，4_噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物可用于治疗由黑皮质素受体介导的疾病。 据美国专利No. 7，049，331和No. 7，319，107报道，1,2,4-噻二唑衍生物能有效治疗代谢失调、中枢神经系统紊乱和皮肤病，例如肥胖症、口服葡萄糖耐量减退、血糖含量升高、II型糖尿病、X综合征、糖尿病性视网膜病变、急性神经退化性疾病、慢性神经退化性疾病、丛病、男性勃起功能障碍、干眼症、痤疮(例如寻常痤疮)、皮肤干燥、皮肤老化、皮脂溢性皮炎、红斑痤疮、耳垢过多、睑板腺疾病、假毛囊炎、酵母菌感染、头皮屑、化脓性汗腺炎、眼红斑痤疮和外分泌腺疾病。美国专利No. 7，049，331和No. 7，319，107全文均以引用方式并入本文。1，2，4_噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的成员与黑皮质素受体(例如黑皮质素-5 (MC-5)受体)相结合。美国专利No. 7，049，331和No. 7，319，107公开了含有这些化合物的局部用制剂。然而，这些制剂可能不是进行商品化的最佳制剂。例如，这些专利所公开的制剂之一是PH值介于3至4之间的水醇凝胶，其酸性比局部用制剂所需的酸性更强。 局部用制剂的PH值呈弱酸性为宜，例如pH值为5至6。用于治疗皮肤病的活性药物成分的局部递送需要载体或组合物，所述载体或组合物应与药物活性成分相容并且适于所需储藏期限和预期疾病治疗。通常，无水载体(例如凡士林或油溶媒)可用于溶解或增溶疏水性药物活性成分。然而，由于这些疏水性溶媒具有吸留性能并且它们无法释放药物活性成分，因此可能会降低局部施用的组合物的功效。 此外，这些溶媒的吸留性质可能不适于治疗某些皮肤病，例如痤疮。作为另外一种选择，结合附加试剂(例如增溶剂)的水基载体可用于疏水性药物。增溶剂可增加水性环境中疏水性成分的溶解度并且可能会影响局部施用的药物成分的功效。因此，要配制有效的具有期望储藏期限的药物制剂，需要对载体进行仔细斟酌。因此，本发明的目的是以一定方式为这种新型的1，2，4_噻二唑衍生物和硫脲衍生物提供具有增强性能的稳定药物组合物或载体，使其适合在皮肤上进行局部施用，从而治疗皮肤病，例如痤疮或大量皮脂分泌。3.
在一个方面，本发明描述了一种组合物，该组合物包含约0. 05重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III (如本文所定义)化合物、约0. 1重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂、任选的约0. 05重量％至约0. 5 重量％含量的PH调节剂，以及所加入的适量的水，从而得到总计100重量％，其中该组合物中的式I、式II或式III化合物处于稳定状态。在另一方面，本发明描述了制备局部用组合物的方法，该方法包括混合以下物质(a)含水凝胶，所述含水凝胶包含约0. 1重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III 化合物、约0. 1重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂、任选的约0. 05重量％至约0. 5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％ ；和(b)基础组合物，所述基础组合物包含约1重量％至约20重量％含量的溶剂混合物、约0. 5重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂、约0. 2重量％至约10重量％含量的乳化剂、约0. 05至约0. 5重量％含量的PH调节剂，以及适量的水，从而得到总计100重量以形成基本上均勻的局部用组合物。在另一方面，本发明描述了对需要治疗的受试者的、由黑皮质素受体介导的皮肤疾病或障碍进行治疗的方法，该方法包括施用有效量的根据本发明的组合物。在另一方面，本发明描述了包括两个室的试剂盒，其中第一个室容纳有含水凝胶， 所述含水凝胶包含约0.1重量％至约20重量％含量的式I、式II或式III化合物、约0. 1 重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂、任选的约0. 05重量％至约0. 5重量％含量的pH调节剂，以及适量的水，从而得到总计100重量％ ；而第二个室容纳有基础组合物，所述基础组合物包含约1重量％至约20重量％含量的溶剂混合物、约0. 5重量％至约20重量％含量的粘度调节剂、约0. 05重量％至约5重量％含量的防腐剂、约0. 2重量％至约10重量％含量的乳化剂、约0. 05重量％至约0. 5重量％含量的PH调节剂，以及适量的水，从而得到100重量％。试剂盒适用于单剂量或多剂量分配，具体取决于它的设计。通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。4.
本发明申请提供了稳定的局部用组合物，所述局部用组合物包含1，2，4-噻二唑衍生物和相关硫脲衍生物的配混物。所述稳定的局部用组合物可以多种形式存在，包括含水凝胶、霜剂和乳剂。所述稳定的局部用组合物可在冷藏或环境条件下储存一段合理的储藏期限。本发明申请还提供了一种使用所述稳定的局部用组合物来治疗由黑皮质素受体介导的皮肤障碍的方法。可使用单室装置或双室装置来递送所述稳定组合物。还提供了一种制备和递送所述稳定组合物的方法。
