专利名称：包含减毒的牛支原体菌株的疫苗和减毒的方法包含减毒的牛支原体菌株的疫苗和减毒的方法相关申请本申请要求2009年4月M日提交的美国临时专利申请流水号61/172，543的优先权。序列表本申请含有序列表，其已经经由EFS-Web提交并在此通过述及而完整收录。所述于2010年4月20日创建的ASCII拷贝命名为100118PC. txt且大小为103，856个字节。牛支原体(Mycoplasma bovis)被认为是支原体属(Mycoplasma)中较具病原性的物种之一，而且在全世界引起显著的经济损失。支原体在所有年龄的牛中引起严重的临床体征。牛支原体是发现为在牛中引起肺炎、乳腺炎/乳房炎、和关节炎的最常见的支原体病原体，而且还已经将其病因学作用与母牛和公牛中的耳炎、角膜结膜炎、滑膜炎、和生殖病症联系起来。一般而言，支原体难以处理，原因是它们缺乏细胞壁或膜，这趋于使它们对数类常用的广谱抗生素处理有抗性。支原体与病毒的不同之处在于支原体比大多数病毒大， 而且通过附着至细胞表面并破坏它们，而不是通过进入细胞来损害组织细胞。受牛支原体感染的动物具有受阻抑的免疫应答，而且可以展现出牛支原体感染的体征诸如发热、抑郁、 食欲缺乏、呼吸吃力、鼻和眼流出物、咳嗽、打喷嚏、喘息、喉鸣(grunting)、跛行和关节肿胀、乳腺炎/乳房炎、中耳感染、流产、懒惰(recumbence)和死亡。所述生物体在不卫生的、 温暖的、潮湿的环境中持续。支原体能在乳中存活，而且即使在存在响应感染而生成的大量白细胞的情况中也表现为茁壮生长。US 6，548，069披露了一种掺入含有至少两种杀死的牛支原体菌株的全细胞灭活菌苗的疫苗组合物及分离株在培养中可快速改变其抗原。该专利教导大于约50代的高传代菌株可丧失感染性且在菌苗中使用时引发更差的免疫应答。它教导使用在大规模生产之前传代不超过约10次或更少的支原体菌株，因为认为抗原保留它们的天然状态并因此会引发针对感染性微生物的保护性免疫应答。杀死的牛支原体在减轻与牛支原体感染有关的临床症状的严重性方面不像期望的那样有效或高效。即使以低水平传代也不生成具有如下的高功效的支原体疫苗，以使得动物中的临床症状与不接受此类疫苗的动物相比得到极大减轻。可得的少数低传代、灭活牛支原体疫苗没有在动物中显示临床症状的严重性与不接受此类疫苗的动物相比的大大降低。市场的本性要求农夫能够以有效方式针对极其多种状况有效免疫接种他们的动物。适合于有效免疫接种的其它状况包括但不限于牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV-I)、牛轮状病毒、布雷达病毒、杯状样病毒、腺病毒、星状病毒和细小病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、化脓放线菌(隐秘杆菌)、睡眠嗜血菌(重新分类为睡眠嗜组织菌)、衣原体、牛生殖道弯曲菌病、钩端螺旋体病、布氏菌病、梭菌属、大肠杆菌/大肠埃希氏菌、小球隐孢子虫、鸟分枝杆菌副结核亚种、沙门氏菌属、鸟分枝杆菌副结核亚种、隐孢子虫病、乳腺炎、皮肤真菌病、下呼吸道感染、滴虫病、犬新孢子虫、巴贝虫病等等。仍然需要一种对于引发针对牛支原体的免疫学应答、减轻或降低牛支原体感染的体征的严重性或发生率、及降低或消除牛支原体感染的体征的发生率有效的免疫原性组合物。发明概述本发明提供了利用高传代减毒牛支原体菌株的免疫原性组合物或疫苗，使得接受免疫原性组合物或疫苗的动物中牛支原体感染的体征和/或牛支原体感染自身和/或发生率或严重性与那些受到野生型牛支原体菌株感染的动物相比降低。本发明的免疫学组合物给需要它的动物提供快速保护开始和持久保护。本发明提供了减毒的和无毒力的牛支原体菌株或分离株，其已经传代至少110 次，在施用于动物时引起或引发免疫应答。依照另一个方面，本发明还涉及与以登录号 PTA-9666和PTA-9667保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株具有相同特征的减毒牛支原体细菌。经由如上所述多次传代或连续减毒而得到减毒的本发明牛支原体菌株可用作药物，优选用作兽医药物。另外，本发明的减毒牛支原体菌株可用于制备兽医组合物，用于在对牛支原体感染易感的动物中预防或治疗由牛支原体引起的感染。此类免疫学组合物会适合作为一剂或两剂或多剂(初始剂继以加强剂)免疫接种方案、适合和便于通过数种路径施用的免疫学组合物、及与其它免疫原相容的免疫学组合物和用于制备组合疫苗的免疫学组合物。在本发明的另一个实施方案中，本发明的牛支原体菌株可以与其它药物、疗法或疫苗组合。本发明还提供了制备本发明的免疫原性组合物的方法。该方法包括获得牛支原体的有毒力菌株并将所述菌株传代至少110次，使得它变成减毒的和无毒力的。然后可以将高传代菌株与别的成分混合，所述别的成分包括但不限于药学可接受载体、稀释剂、其它药物、治疗性组合物或疫苗、及其组合。本发明还提供了具有牛支原体感染的动物的治疗或预防方法，以减轻牛支原体感染的体征、降低牛支原体感染的临床体征的严重性或发生率、降低牛支原体感染所致动物死亡率、及其组合。附图简述图1是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的肺损害得分；图2是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的总跛行得分；图3是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的总关节肿胀；图4是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的关节炎得分；图5是一幅图，图示活疫苗I、II、III和无疫苗组(仅SQ+IN)的血清学比较；图6是一幅图，图示使用多种施用路径的活疫苗I的血清学比较。6发明详述为了本发明的目的，术语“分离株(i so late) ”和“菌株”可互换使用，而且菌株或分离株个体间的差异可使用DNA指纹术来检测(即不同菌株或分离株会具有不同指纹)。 为了本发明的目的，术语“疫苗”和“组合物”可互换使用。本文中使用了下述术语和表述“减毒”意为降低病原体的毒力。在本发明中，“减毒”与“无毒力的”是同义的。在本发明中，减毒的细菌是如下的细菌，其已经降低毒力，使得它不引起牛支原体感染的临床体征，但是能够在目标哺乳动物中诱导免疫应答，而且还可以意味着与受未减毒的牛支原体感染且没有接受减毒细菌的动物的“对照组”相比临床体征在受减毒的牛支原体感染的动物中在发生率或严重性方面得到降低。在此上下文中，术语“降低”意为与如上文所定义的对照组相比降低至少10 %、优选地25 %、甚至更优选地50 %、仍更优选地60 %、甚至更优选地70 %、仍更优选地80 %、甚至更优选地90 %、最优选地100 %。如此，减毒的、无毒力的牛支原体菌株是适合于掺入包含经修饰的活的牛支原体细菌的免疫原性组合物中的。“稀释布丨”可以包括水、盐水、右旋糖、乙醇、甘油等。等张剂可以包括氯化钠、右旋糖、甘露醇、山梨醇、和乳糖等。稳定剂包括清蛋白和乙二胺四乙酸的碱盐等。出于本发明的目的，“直M”意为如下的免疫原性组合物的量，其能够在动物中诱导降低牛支原体感染的发生率或减轻牛支原体感染的严重性的免疫应答。具体地，有效量指每剂集落形成单位(CFU)。本发明的优选免疫原性组合物或疫苗每剂具有至少1.0 E7 CFU的减毒、无毒力牛支原体细菌的活细菌，更优选每剂8. 4 E7 CFU或9. 4 E7 CFU的减毒、 无毒力牛支原体细菌的活细菌。有效量的一个例子(但不表示限于该例子)会是同时经由鼻内和皮下路径施用牛支原体疫苗，以高剂量水平(1E9 CFU)以2周间隔施用2次。出于本发明的目的，“高传代菌株”以及术语“传代至少110次”指R经传代超过 110次、更优选超过115次、更优选超过120次、甚至更优选超过125次、甚至更优选超过130 次、更优选超过133次、甚至更优选超过135次、仍更优选介于135次和145次之间、具体是更优选超过140次、更优选超过145次、进一步更优选超过150次的牛支原体菌株。术语“与以登录号PTA-9666和PTA-9667保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株具有相同特征”意为此类细菌菌株是减毒的，而目.能够将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少83%。另外，该术语还表示此类细菌菌株是减毒的，而且能够在施用单剂所述疫苗后将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少56%。另外，该术语还表示此类细菌菌株是减毒的，而且能够在施用单剂所述疫苗后将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少65%。“免疫原件或免疫学组合物”指包含至少一种抗原的物质组合物,其在具有如下的细胞和/或抗体介导的免疫应答的宿主中引发免疫学应答，所述免疫应答针对感兴趣的组合物或疫苗。通常，“免疫学应答”包括但不限于下列一种或多种效果生成或活化特异性针对感兴趣的组合物或疫苗中包含的一种或多种抗原的抗体、B细胞、辅助T细胞、抑制性T 细胞、和/或细胞毒性T细胞和/或γ-δ T细胞。优选地，宿主会展现治疗性或保护性免疫学应答，使得对新感染的抗性增强和/或疾病的临床严重性降低。此类保护会表现为由受感染的宿主通常展现的临床体征降低或缺失、受感染宿主的恢复时间更快和/或持续时间缩短或组织或体液或排泄物中的细菌滴度降低。术语“免疫原件测试”意为用经过传代的牛支原体细菌感染牛并监测警到感染的牛中针对牛支原体的体液抗体应答的发生。划吾“&#白爐々，術軸親·〒曹挪Φ科領浦領輔滅棚口 /餅領輔指在比较自如本发明所教导的那样传代的菌株制备的疫苗与本发明之前可得的牛支原体疫苗时牛支原体感染的临床体征的发生率或严重性的降低。在此上下文中，未接种疫苗或用本发明之前可得的牛支原体疫苗接种疫苗的动物会比在接受依照本发明的牛支原体免疫原性组合物施用的动物中具有严重性或发生率高至少30 %，且可能多至更优选地至少40 %，还更优选地至少50 %，甚至更优选地至少60 %，还更优选地至少70 %、 甚至更优选地至少75%、还更优选地至少80%、甚至更优选地至少85%、还更优选地至少 90 %、且最优选地至少95 %的牛支原体感染的临床体征。术语“需要此类施用”或“需要此类施用处理”意为施用或处理与接收依照本发明的免疫原性组合物的动物的健康的加强或改善或对健康的任何其它积极医学影响有关。术语“持久的保护，，指对于肉用动物而言持续至少3周、但更优选地至少6个月、 还更优选地至少1年、甚至更优选地至少2年，而对于乳用动物而言至少6个月、更优选地至少1年、还更优选地至少2年、还更优选地至少3年、且甚至更优选地至少4年的改善的功效。对于乳用动物和肉用动物两者，最优选的是，持久的保护应当持续直至肉用动物上市售肉的平均年龄和乳用动物结束其产奶生产期的年龄。“肺病理学评估”指尸检后对肺的观察,包括伯.不限于评估实变、损害、和结节形成及评估胸腔，包括胸膜炎和积水。术语“死亡率/死亡”指由牛支原体感染引起的死亡。这包括感染很严重，使得对动物处以安乐死以防止痛苦及对它们的生命提供人道终结的情况。术语“牛支原体感染的体征”指由牛支原体引起的感染或疾病的表现,包括通常由受野生型牛支原体感染的牛经历的临床症状和病理学两者。感染或疾病的这些表现可以采用许多形式，包括但不限于发热、抑郁、食欲缺乏、呼吸吃力、鼻和眼流出物、咳嗽、打喷嚏、 喘息、喉鸣、跛行和关节肿胀、中耳感染、来自内耳炎症的流出物、流产和其它生殖病症、懒惰、呼吸道感染、头部倾斜、共济失调、关节炎、乳腺炎/乳房炎、耳炎、角膜结膜炎、滑膜炎、 胸膜炎、肺损害、肺实变和肺中结节形成、滑液增多、关节囊增厚、和死亡。术语“兽医可接警载体”、“药学可接警载体”或“载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗细菌和抗真菌剂、等张剂、吸附延迟剂等。在一些优选实施方案中，尤其是那些包括冻干免疫原性组合物的，用于本发明的稳定剂包括用于冻干或冷冻-干燥的稳定剂。本发明提供了免疫原性组合物或疫苗，其克服了先前疫苗内在的问题并提供了利用高传代减毒牛支原体菌株的安全、有效的疫苗，使得接受免疫原性组合物或疫苗的动物中的牛支原体感染的体征和/或牛支原体感染自身和/或发生率或严重性与野生型牛支原体菌株感染相比降低。另外，牛支原体的致死效果在将本发明的免疫原性组合物施用于动物时降低(例如给予依照本发明的疫苗的小牛处于发生牛支原体感染的体征、以及与牛支原体感染有关的死亡的较低风险，而且所致任何临床体征会不如未接受任何疫苗但感染有牛支原体或者接受并非依照本发明的疫苗的动物中的严重或流行)。另外，当给动物施用依照本发明的疫苗时，畜群会经历与未接种疫苗但受到感染的动物相比，且优选甚至与接种常规可得疫苗的动物相比畜群中感染的和死亡的动物数目减少。本发明的高传代减毒菌株与当前上市的其它疫苗相比提供相加效应。本发明提供了减毒和无毒力牛支原体菌株或分离株，其已经传代至少110次，在施用于动物时引起或引发免疫应答。有利地，此类已经传代至少110次的减毒和无毒力牛支原体菌株或分离株引起或引发免疫应答，保护接受本发明免疫原性组合物的动物并降低动物因牛支原体感染而死亡或不得不处以安乐死的风险。该免疫原性组合物还具有减少畜群中因牛支原体感染而经历死亡或安乐死的动物的数目的好处。另外，该组合物已经显示出在动物个体和畜群中降低牛支原体感染的临床体征的发生率和严重性。在一个实施方案中，公开了免疫原性组合物，其包含了一种或多种已经传代至少 110次的高传代牛支原体菌株和药学可接受载体。本发明的免疫原性组合物在动物(优选牛)中引发针对牛支原体感染的免疫或免疫原性应答。免疫原性应答的生成具有降低牛支原体感染的临床体征的发生率和严重性以及减少牛支原体感染所致死亡和安乐死的效果。另一个实施方案提供了制备本发明的免疫原性组合物的方法。该方法包括获得牛支原体的有毒力菌株并将所述菌株传代至少110次，使得它变成减毒的和无毒力的。然后任选可以将高传代菌株与别的成分混合，所述别的成分包括但不限于佐剂、药学可接受载体、稀释剂、及其组合。该方法一般包括(a)将牛支原体细菌传代超过110次以生成培养的牛支原体细菌；(b)获得培养的牛支原体细菌；并(c)繁殖非致病性但免疫原性牛支原体细菌以获得减毒牛支原体细菌。在此方法的优选形式中，另外的一个步骤为对在步骤(b)下获得的培养的牛支原体细菌测试它的致病性和免疫原性。优选地，此步骤在步骤(C)之前进行。致病性测试包括用经过传代的牛支原体细菌感染牛并对受到感染的牛监测牛支原体感染的临床症状的发生。本发明还提供了降低牛个体中或牛畜群内牛支原体感染所致死亡或安乐死发生率的方法。该方法包括将传代至少110次的高传代牛支原体菌株施用于牛。本发明的免疫原性组合物已经显示出与那些不接受疫苗的动物相比，以及与那些传代少于110次的菌株相比降低牛和畜群中的死亡率。优选地，牛和畜群中的死亡率与那些未接受疫苗的动物相比降低至少10%，更优选死亡率降低至少20%，甚至更优选死亡率降低至少25%，更优选死亡率降低至少30%，甚至更优选死亡率降低至少40%，仍更优选死亡率降低至少50%， 甚至更优选死亡率降低至少56%，仍更优选死亡率降低至少60%，甚至更优选死亡率降低至少70%，仍更优选死亡率降低至少75%，甚至更优选死亡率降低至少80%，仍更优选死亡率降低至少83%，和最优选死亡率降低至少90%。另外，与相比那些传代少于110次的菌株相比，与其它牛支原体菌株，包括例如以登录号PTA-8694、PTA-8695、或PTA-8696保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株相比，牛和畜群中的死亡率降低至少10%，更优选死亡率降低至少20%，甚至更优选死亡率降低至少 25 %，更优选死亡率降低至少30 %，甚至更优选死亡率降低至少40 %，仍更优选死亡率降低至少48%。另一个实施方案包括用于治疗或预防由牛支原体引起的感染的方法。该方法包括将有效量的本发明免疫原性组合物施用于动物，其中所述治疗或预防选自下组减轻牛支原体感染的体征，降低牛支原体感染的临床体征的严重性或发生率，降低牛支原体感染所致动物死亡率，及其组合。又一个实施方案包括降低牛支原体感染的临床症状的发生率和/或严重性的方法。该方法一般包括将传代至少110次的高传代牛支原体菌株施用于动物，优选牛。更特别地，该方法可用于减轻牛支原体感染所致肺实变。将高传代牛支原体菌株施用于需要它的动物的有效性可以以多种常规方式来验证，包括肺病理学评估。优选地，可以在尸检后进行肺病理学评估，具体是归于牛支原体所致损害的肺实变的百分比，如通常对多种物种评分的。仍更优选地，此类肺病理学会与未接种疫苗的组相比降低至少33%，更优选至少50%， 甚至更优选至少70 %，仍更优选至少80 %，甚至更优选至少90 %，和最优选至少95 %。本发明的一项令人惊讶的结果发现对牛支原体菌株进一步传代导致疫苗功效升高。在将先前高传代菌株，即那些传代少于110次的(例如以登录号PTA-8694、PTA-8695 或PTA-8696保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株)功效研究的结果与那些使用本发明的更高传代菌株的研究的结果比较时，令人惊讶地发现使用本发明菌株，牛支原体感染所致牛死亡或出于人道原因的安乐死减少。另一项令人惊讶的结果是在减少因牛支原体感染而经历死亡或安乐死的牛数目方面，施用一剂本发明更高传代菌株与施用两剂传代少于110次的先前高传代菌株一样有效或更为有效。虽然通过单次施用本发明传代超过110次的减毒牛支原体菌株就提供与未接种疫苗的动物相比约56%的死亡率降低，但是获得相同死亡率降低需要两次施用传代不超过106次的减毒牛支原体菌株。在一个优选实施方案中，高传代牛支原体菌株在体外在细胞培养中传代至少110 次，更优选介于110次和200次之间，甚至更优选介于约110和180次之间，仍更优选至少 115次，甚至更优选至少120次，仍更优选介于120和170次之间，甚至更优选至少125次， 仍更优选介于125和160次之间，甚至更优选至少130次，仍更优选介于130和150次之间， 甚至更优选至少131次，更优选至少132次，甚至更优选至少133次，更优选至少134次，和甚至更优选至少135次，和最优选介于135和145次之间。可用于疫苗或免疫原性组合物的牛支原体菌株可以是具有像本文所述创造性菌株一样的特性的任何牛支原体菌株或分离株。代表性菌株包括那些依据布达佩斯条约的条款于2008年12月18日保藏于ATCC (Manassas，VA)并命名为ATCC保藏号PTA-9666和 PTA-9667的。这些菌株在传代之前是致病性的，但是在如上所述将菌株传代之后，特别是在传代超过110次之后，所得经过传代的菌株是减毒的，无毒力的，且在接受该菌株的免疫原性组合物的施用的动物中生成免疫应答。特别地，这些菌株在用作修饰活疫苗时在牛中及在畜群中导致功效升高且显示死亡率降低。有利地，本发明利用此类保藏菌株的疫苗或免疫原性组合物展现出有效的针对与为减毒进行传代，然后用作抗原性成分的菌株不同的牛支原体菌株的交叉保护。组合组合物在本发明的另一个实施方案中，本发明的牛支原体菌株可以与其它药物、疗法或疫苗组合。适合于有效免疫接种的状况包括但不限于牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3 病毒(PI-3)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV-I)、牛轮状病毒、布雷达病毒、杯状样病毒、腺病毒、星状病毒和细小病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、化脓放线菌(隐秘杆菌)、睡眠嗜血菌(重新分类为睡眠嗜组织菌)、衣原体、 牛生殖道弯曲菌病、钩端螺旋体病、布氏菌病、梭菌属、大肠杆菌/大肠埃希氏菌、小球隐孢子虫、鸟分枝杆菌副结核亚种、沙门氏菌属、鸟分枝杆菌副结核亚种、隐孢子虫病、乳腺炎、 皮肤真菌病、下呼吸道感染、滴虫病、犬新孢子虫、巴贝虫病等等。牛病毒性腹泻病毒(BVDV) 1型(BVDV-I)和2型(BVDV-2)在牛中引起牛病毒性腹泻(BVD)和粘膜疾病(MD) (Baker, 1987 ；Moennig 和 Plagemann, 1992 ；Thiel 等，1996，通过述及完整收入本文)。基于基因组序列水平上的显著差异将BVDV分成2种血清型(在 Heinz等，2000中汇总，通过述及完整收入本文)，这从有限的交叉中和性抗体反应看也是明显的(Ridpath等1994，通过述及完整收入本文)。使驻留于Ems内的RNA酶活性失活导致减毒的非病原性BVDV，其可以作为经修饰的活疫苗使用(W0 99/64604，通过述及完整收入本文)。国际专利申请W02005/111201(通过述及完整收入本文)提供了又一代适合于 MLV疫苗的减毒的BVDV，其包含具有在糖蛋白Ems编码序列中的至少一处突变和Npra编码序列中的至少另一处突变的经多重修饰的BVDV，其中所述在糖蛋白Ems编码序列中的突变导致驻留于Ems中的RNA酶活性失活和/或所述在Npm编码序列中的突变导致所述Npm失活。 此外，多种常规的减毒的BVDV病毒是本领域中已知的，其也是适合于疫苗开发的候选物。副流感-3病毒(PI-3)是一种在副粘病毒科中分类的RNA病毒。由PI_3引起的感染在牛中是常见的。虽然PI-3能够引起疾病，但是它通常与轻度至亚临床感染有关。 PI-3最重要的作用是起引发剂作用，其可以导致继发性细菌性肺炎的形成。临床体征包括发热、咳嗽、浆状鼻和泪流出物、呼吸速率升高、和呼吸音加大。临床体征的严重性随细菌性肺炎的发作而恶化。来自没有并发症的PI-3肺炎的致死率是罕见的。损害包括颅腹肺实变(cranioventral lung consolidation)、细支气管炎、和伴有明显充血和出血的肺泡炎。 可以鉴定出包含体。大多数致死病例还会具有并发性细菌性支气管肺炎。牛呼吸道合胞病毒(BRSV)是一种在副粘病毒科中分类为肺炎病毒的RNA病毒。 在牛外，绵羊和山羊也可以被呼吸道合胞病毒感染。此病毒以其特征性细胞病变效应，即合胞体细胞的形成命名。BRSV在全世界分布，而且所述病毒在牛群中是固有的。与呼吸疾病有关的BRSV感染主要在年幼的肉牛和奶牛中发生。被动衍生的免疫力不表现为预防BRSV 感染，但是会降低疾病的严重性。初始暴露于所述病毒与严重呼吸疾病有关；随后的暴露导致轻度至亚临床疾病。BRSV表现为牛呼吸疾病复合物(complex)中的一种重要的病毒， 这是由于其发生频率、对下呼吸道的偏爱、和其使呼吸道易患继发性细菌感染的能力。爆发时，发病率趋于较高，而且病例致死率可以是0-20%。体征包括升高的直肠温度40-42°C、 抑郁、食物摄取减少、呼吸速率增加、咳嗽、和鼻和泪流出物。一般而言，呼吸体征为主。呼吸困难在疾病的晚期阶段中可以变得明显。有时报告皮下气肿。频繁发生继发性细菌性肺炎。两阶段疾病样式已经进行过描述，但是不一致。大体损害包括弥漫性间质性肺炎，伴有胸膜下和间质性肺气肿连同间质水肿一起。这些损害与间质性肺炎的其它原因相似，而且必须与间质性肺炎的其它原因区分开来。组织学检查揭示了细支气管上皮和肺实质中的合胞体细胞、胞浆内包含体、细支气管上皮的增殖和/或变性、肺泡上皮形成、水肿、和透明膜形成。牛疱疹病毒(BHV-I)与牛中的数种疾病和症状有关传染性牛鼻气管炎(Infectious bovine rhinotracheitis, IBR)、传染性脓疱性外阴阴道炎 (infectious pustular vulvovaginitis, IPV)、龟头包皮炎(balanoposthitis)、结月莫炎 (conjunctivitis)、流产(abortion)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、和乳腺炎 / 乳房炎 (mastitis)。仅认可BHV-I的单一血清型；然而，已经基于病毒DNA的内切核酸酶切割样式描述了 BHV-I的三种亚型。这些类型称为BHV-1. 1 (呼吸亚型)、BHV-1· 2 (生殖亚型)、 和BHV-1. 3 (脑炎亚型)。最近，已经将BHV-1. 3重新分类为称作BHV-5的独特的疱疹病毒。 BHV-I感染在牛群中是普遍的。在饲育场牛中，呼吸形式是最常见的。仅病毒感染是不危及生命的，但是使牛易患继发性细菌性肺炎，其可以导致死亡。在繁殖牛中，流产或生殖感染是更常见的。生殖感染可以在公牛(传染性脓疱性龟头包皮炎)和母牛(IPV)中在与受感染的动物交配或紧密接触的1-3天内发生。传播可以在没有可见损害的情况中并经由用来自亚临床感染的公牛的精液进行人工授精而发生。具有潜伏性BHV-I感染的牛在病毒再活化时一般不显示临床体征，但是它们确实起其它易感性动物的传染源的作用，并且如此使所述疾病永存。呼吸和生殖形式的潜伏期是2-6天。在呼吸形式中，临床体征从轻度变化至重度，这取决于继发性细菌性肺炎的存在。临床体征包括发热、食欲缺乏、咳嗽、唾液分泌过多、从浆液性行进至粘液脓性的鼻流出物、伴有泪流出物的结膜炎、鼻孔发炎(因此俗名 “红鼻”)、和呼吸困难(若喉被脓性物质堵塞的话)。脓疱可以在鼻粘膜上形成，随后形成白喉性斑块。伴有角膜混浊的结膜炎可以作为BHV-I感染的唯一表现显现。在没有细菌性肺炎的情况中，恢复一般在临床体征发作后4-5天发生。流产可以与呼吸疾病并行发生，但是也可以在感染后多至100天发生。不管母畜的疾病严重性，可以发生流产。流产一般在妊娠的后半时期间发生，但是也可以发生早期胚胎死亡。母牛中的生殖感染的第一体征是频繁的排尿、尾基部升高、和轻度阴道流出物。阴门是肿胀的，而且在粘膜表面上存在小丘疹，然后是糜烂和溃疡。若不发生继发性细菌性感染，则动物在10-14天中恢复。若发生细菌性感染，则可以有子宫炎症和短暂不孕，脓性阴道流出物持续数周。在公牛中，相似的损害在阴茎和包皮上发生。BHV-I感染在年幼的小牛中可以是严重的，而且引起全身性疾病。 可以在全身性病毒感染后一段短时间中发生发热、眼和鼻流出物、呼吸窘迫、腹泻、动作失调、和最终为惊厥和死亡。IBR在牛中是很少致命的，除非并发细菌性肺炎。在没有并发症的IBR感染中，大多数损害限于上呼吸道和气管。可以在鼻腔和鼻旁窦的粘膜中找到瘀点性至瘀斑性出血。坏死病灶区在鼻、咽、喉、和气管中出现。损害可以接合以形成斑块。窦常常充满浆液性或浆液纤维蛋白性渗出物。随着疾病行进，咽被浆液纤维蛋白性渗出物覆盖，而且可以在气管中找到微带血液的流体。咽和肺淋巴结可以是急性肿胀且出血的。气管炎可以延伸入支气管和细支气管中；在这发生时，上皮在气道中脱落。病毒性损害常常被继发性细菌性感染掩盖。在年幼的具有全身性BHV-I感染的动物中，可以在鼻、食管、和前胃中找到覆盖有碎片的糜烂和溃疡。另外，可以在肝、肾、脾、和淋巴结中找到白色病灶。流产胎在所有组织中都可以具有灰白的、病灶性的、坏死的损害，但其在肝中尤其可见。 发现许多其它牛呼吸病毒参与BRD。已经发现牛疱疹病毒-4参与数种疾病，包括 BRD。已经将牛腺病毒与一大批疾病联系起来，其中牛腺病毒3型是最常与BRD有关的血清型。已经公认牛鼻病毒的两种血清型在牛中引起呼吸道感染。报告与BRD有关的其它病毒包括牛呼肠孤病毒、肠道病毒、和冠状病毒。这些病毒与先前讨论的其它病毒具有相似的作用，即与其它应激源结合，它们可以起细菌性肺炎的引发剂作用。牛冠状病毒通常还与小牛中的腹泻有关。它在上呼吸道的上皮和肠的肠细胞中复制，在那里它产生与轮状病毒相似的损害，而且还感染大肠上皮细胞以产生结肠脊的萎缩。对于预防这些病毒性呼吸疾病的疫苗是不可得的。牛轮状病毒是小牛中腹泻的最常见病毒原因。涉及A组和B组轮状病毒，但是A 组是最普遍且临床上重要的，而且含有具有不同毒力的数种血清型。轮状病毒在小肠绒毛上的成熟的吸收和酶生成肠细胞中复制，导致肠细胞破裂和脱落，伴有病毒释放以感染邻近细胞。轮状病毒不感染隐窝的未成熟细胞。对于轮状病毒有毒力的毒株，肠细胞损失超过肠隐窝替换它们的能力；因此，绒毛高度降低，肠吸收表面积和肠消化酶活性随之发生降低。其它病毒(包括布雷达病毒(Breda virus)、杯状样病毒(calici-like virus)、 腺病毒、星状病毒和细小病毒)已经在患有腹泻的小牛的粪便中得到证明，而且可以凭实验在小牛中产生腹泻。然而，这些媒介也可以在健康小牛的粪便中得到证明。这些媒介在新生儿腹泻综合征中的意义仍有待确定。溶血曼海姆氏菌(Marmheimia haemolytica) (以前为溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica))生物型A，血清型1是最常自患有BRD的牛的肺分离的细菌。虽然不如溶血曼海姆氏菌那样经常培养，多杀巴斯德氏菌 (Pasteurella multocida)也是细菌性肺炎的一种重要原因。在通常与慢性肺炎联合的肺脓肿形成发生时，经常分离出化脓放线菌(Actinomyces pyogenes)(化脓隐秘杆菌 (Arcanobacterium pyogenes))0在正常条件下，溶血曼海姆氏菌一般仍限于上呼吸道， 特别是扁桃体隐窝，而且难以从健康的牛培养。在应激或病毒感染后，上呼吸道中的溶血曼海姆氏菌的复制速率快速增加，培养细菌的可能性亦然。细菌生长速率增加和肺建群 (colonization)可以是由于与环境应激源或病毒感染有关的对宿主防御机制的阻抑。溶血曼海姆氏菌加工毒力因子诸如称为白细胞毒素的外毒素正是在此对数生长期期间。细菌毒力因子与宿主防御之间的相互作用导致组织损伤和肺炎形成。细菌性肺炎的临床体征前常有呼吸道病毒感染的体征。随着细菌性肺炎的发作，临床体征的严重性升高，而且以抑郁和毒血症为特征。会有发热；浆液性至粘液脓性鼻流出物；湿性咳嗽 (moist cough)；和快速的、浅的呼吸速率。颅腹肺野的听诊揭示升高的支气管音、捻发音 (crackle)、和哮鸣。在严重病例中，可以出现胸膜炎，其以不规则的呼吸型式和呼气时喉鸣为特征。若肺炎变为慢性(其通常与肺脓肿形成有关)，则动物在外表上会变得不强壮。溶血曼海姆氏菌引起严重的、急性纤维蛋白性肺炎(fibrinous pneumonia)或纤维蛋白坏死性肺炎(fibrinonecrotic pneumonia)。肺炎具有支气管肺炎样式。大体上，有广泛性红黑至浅灰褐色颅腹侧区实变，伴有小叶间中隔的凝胶状增厚和纤维蛋白性胸膜炎。有广泛的血栓形成(thromboses)、肺坏死病灶、和有限的支气管炎和细支气管炎迹象。多杀巴斯德氏菌与暴发性较弱的纤维蛋白性至纤维蛋白脓性支气管肺炎有关。与溶血曼海姆氏菌形成对比，多杀巴斯德氏菌仅与少量的血纤蛋白渗出、一些血栓形成、有限的肺坏死、和化脓性支气管炎和细支气管炎有关。睡眠嗜血菌(Haemophilus somnus)(最近重新分类为睡眠嗜组织菌(Histophilus somni))日益被公认为BRD中的一种重要的病原体；这些细菌是牛鼻咽的正常居住者。肺的睡眠嗜血菌感染导致化脓性支气管肺炎，其接着可以有败血症和多种器官感染。偶然地，睡眠嗜血菌与广泛性胸膜炎有关。睡眠嗜血菌能引起急性的、通常致命的、败血性疾病，其可以单一或共同牵涉神经、肌肉骨骼、循环、和呼吸系统。生殖系统常常受累及，但是通常在临床上不牵涉其它系统。疾病可以以发热、严重抑郁、共济失调(ataxia)、虚弱 (weakness)、盲、昏迷、和数小时至数天内死亡为特征。它在个体肉牛和奶牛中偶发发生， 而且几乎在全世界都找到。睡眠嗜血菌是一种革兰氏阴性、不动的、无孢子形成的、多形球杆菌，其需要滋养培养基和微需氧大气进行培养。它表现为与绵羊嗜组织菌(Histophilus ovis)和羔羊嗜血菌(Haemophilus agni)，即绵羊败血症(ovine s印ticemia)、乳腺炎/ 乳房炎、和附睾炎Epididymitis)的病因学媒介相同；然而，睡眠嗜血菌在绵羊和牛之间的传播尚未得到证明。已经通过用来自各种来源的生物体对年幼小牛进行池内接种来区分病原性和非病原性菌株。雄牛的鞘和包皮、雌牛的阴道、和两种性别的鼻通道中携带睡眠嗜血菌的病原性和非病原性菌株。所述生物体可以定殖呼吸道，推测在吸入后，而且经常在尿中发现。所述生物体在牛中的流行可能较高，因为在较大比例的测试牛中找到高滴度的特异性抗体。已经公认了由睡眠嗜血菌引起的数种疾病综合征，包括血栓性脑膜脑炎(thrombomeningoenc印hal i t i s)、纤维蛋白脓性支气管肺炎、纤维蛋白性胸膜炎、和多关节炎。发生心肌和骨骼肌坏死。已经在繁殖(breeding)后通过实验和天然感染的母牛中证明化脓性阴道炎(suppurative vaginitis)、宫颈炎(cervicitis)、和子宫内膜炎 (endometritis)，并且所述生物体是散发性流产的原因。引起疾病的睡眠嗜血菌菌株粘着至管内皮，导致收缩、胶原暴露、血小板粘着、和血栓形成。在所述生物体侵入易感牛的血流中后，在这在脑和相关膜中发生时导致TME。菌株可以粘着胸膜、心肌膜、滑膜、或多种其它组织的管中的内皮，而且在那些位置产生炎症(例如已经记录了喉和中耳的感染)。个体动物的易感性和生物体菌株对不同组织中的管的偏爱变化在疾病形式的形成中可以是重要的，但是所牵涉的机制不完全了解。生殖问题之前可以不必有菌血症(bacteremia)，但是发病机制定义不足。高到42°C的发热常常是疾病的第一体征；然而，这通常在数小时内落至正常或亚正常。其它发现由所牵涉的系统决定，并且可以包括快速呼吸、僵硬(stiffness)、 球节突球(knuckling at the fetlock)、严重抑郁、共济失调、瘫痪和角弓反张，接着是昏迷和在几小时内死亡。受累及动物可以是盲的，而且有时看到视网膜出血，伴有视网膜坏死的灰色病灶。诸如过敏、惊厥、兴奋、眼球震颤和绕圈的体征不一致地出现，并且可能与疾病形成过程中受影响的CNS区有关。有时发现动物死亡，这指明快速致命的过程。WBC总计数和分类计数的显著变化是常见的；在严重的、通常为急性的致命疾病中发生白细胞减少症 (leukopenia)和中性白细胞减少症(neutropenia)，而中性白细胞增多症(neutrophilia) 可以存在于较不严重的疾病中。在TME中，CSF的总细胞计数显著增加，而中性白细胞占优势。在败血症期间，可以从血液、滑液、CSF、脑、肾、尿和多种其它器官中回收生物体。损害的特征在于周围组织的血管血栓形成和梗塞形成。脑和脊髓、视网膜、骨骼肌、心肌、肾脏、 肠和脾脏的表面和分割切片上随机分布的红色至褐色伴有出血的坏死病灶是特征性的。 有时可以在脑和脊髓表面上看见伴有模糊CSF的纤维蛋白脓性脑膜炎(fibrinopurulent meningitis)，而且可以发生多浆膜炎(polyserositis)，特别是关节和胸膜的。空气传播感染后，可以出现伴有组织坏死的急性纤维蛋白性支气管肺炎。 除牛支原体外，支原体和尿支原体在BRD中的确切作用需要更好的定义。可以从未患肺炎的小牛的呼吸道回收支原体，但是分离频率在患呼吸道疾病的那些牛中更大。 自患肺炎的小牛的肺通常回收的支原体包括殊异支原体(Mycoplasma dispar)、尿支原体
14(Ureaplasma spp)。实验性感染通常导致不明显至轻度的呼吸疾病体征。这并不排除支原体在BRD中与病毒和细菌联合的协同作用。所描述的损害包括支气管周和细支气管周淋巴样成套(lymphoid cuffing)和肺泡炎。培养这些生物体需要特殊的培养基和条件，而且为了生物体的生长可能花费多至一周。在世界上的多个地区，衣原体已经被鉴定为小牛地方性动物病肺炎的病因。成因剂(causative agent)是鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)。一些来自小牛的呼吸分离株具有免疫型1和6的特性，而且与自牛和绵羊的肠感染和流产回收的菌株相似。免疫型6 自小牛和猪的肺炎肺回收。如此，必须认为GI道是衣原体感染发病机理的重要部位和该生物体的天然储存地和来源。衣原体肺炎已经在全部范围的条件(包括奶牛场)下影响到小牛。已经凭实验证明了衣原体和溶血巴斯德氏菌之间的协同作用。患有衣原体肺炎的小牛通常是发烧的、昏睡的和呼吸困难的，而且具有浆液性，随后为粘脓性鼻流出物和干咳。刚断奶龄的小牛最常被影响，但较年长的牛也可以显示感染体征。急性肺损害是支气管间质肺炎(bronchointerstitial pneumonia)。肺的前腹侧部分受到影响，但是在严重的情况下，可以牵涉整个肺叶。干咳可归因于气管炎。肺的微观变化包括化脓性支气管炎和肺泡炎，它们正行进为II型肺细胞增生和间质增厚。牛生殖弯曲杆菌病(campylcAacteriosis)是牛的性病，其主要特征在于早期胚胎死亡、不孕、产犊季延长、和有时为流产。分布可能是全球性的。原因是能动的、革兰氏阴性、弯曲或螺旋形的、极生鞭毛的细菌胎儿弯曲杆菌性病亚种(Campylobacter fetus venerealis)或胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(Campylobacter fetus fetus)。多年来，认为胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前为胎儿弯曲杆菌肠亚种(C. fetus intestinalis)) 一般是肠生物体，只是偶尔引起牛流产，并且不是不孕的原因。然而，已经显示了胎儿弯曲杆菌胎儿亚种也可以是通常归因为胎儿弯曲杆菌性病亚种的典型不孕综合征的重要原因。胎儿弯曲杆菌胎儿亚种有几种菌株，并且确定某个菌株是否为不孕原因的唯一方式是在一群母犊中测试该可能性。弯曲杆菌(Campylobacter spp)非常易变，并通过加热、干燥、和暴露于空气而被快速破坏。除非从动物收集后快速培养，并在微需氧或厌氧条件下培养，弯曲杆菌不会生长。胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)通过性交传播，并且也通过受污染的器械、草垫、或通过使用受污染的精液进行人工授精来传播。个体公牛在其对感染的易感性上有所变化，因为有些变为永久的带菌者，而其它似乎对感染有抗性。公牛也可以在与感染母牛性交后机械地传播感染，持续数小时。在母牛中，带菌者状态的持续时间也是可变的；有些快速清除感染，而其它可以携带胎儿弯曲杆菌大于等于2年。IgA抗体在约50%的母牛中以显著量在子宫颈粘液中脱落，在感染后持续几个月，并且在诊断上是有用的。尽管当母牛最终怀孕时大部分生殖道可能没有感染，但是阴道可以仍被慢性感染，甚至在整个妊娠期。母牛是全身正常的，但是有可变程度的粘液脓性子宫内膜炎(mucopurulent endometritis)， 其引起早期胚胎死亡、黄体期延长、发情周期不规律、重复生育，并且因此，产犊季延迟。观察到的流产是不常见的。在非集约管理的畜群中，仅在妊娠检查揭示出低的或边际性低的妊娠率，但是更重要的是揭示出妊娠长度发生大的变化时才会注意到该疾病，特别是在疾病最近引入畜群时。在随后数年中，不孕通常局限于后备母犊和少数易感母牛。公牛是无症状的，而且产生正常的精液。钩端螺旋体病(1印tospirosis)是包括人的动物的传染病，它是由多种免疫学上独特的钩端螺旋体血清变型引起的，其中的大多数被认为是问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)亚型。感染可以是无症状的或者引起多种体征，包括发烧、黄疸、血红蛋白尿、肾衰竭、不孕、流产和死亡。急性感染后，钩端螺旋体经常位于肾或生殖器官，并在尿中脱落，有时大量脱落达数月或数年。由于该生物体在表面水中长时间存活，该疾病经常靠水传播。在美国，疾病主要是由于血清变型哈德焦钩端螺旋体(L印tospira hardjo), |、n]号钩端电累旋体哈德焦血 青变禾中(Leptospira interrogans serovar hardjo)(哈德焦普拉基特诺(hardjo Prajitno))、博氏钩端螺旋体哈德焦血清变种(L. borgpetersenii serovar hardjo) ( Pr(hardjo Bovis)) ,^MM^mMMW (Leptospira pomona) > 和流感伤寒钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)。然而，还已经分离出犬钩端螺旋体 (Leptospira can i col a)禾口出血黄痕钩端螺方宠体(Leptospira icterohaemorrhagiae)血清变型。小牛可能有发烧、厌食和呼吸困难，并且在波摩那钩端螺旋体感染中，有黄疸、血红蛋白尿和贫血。体温可以突然升至40. 5-41 °C。血红蛋白尿很少持续长于48-72小时。黄疸快速清除，并且接着是贫血。到4-5天，RBC在数目上开始增加，并且在7-10天后恢复至正常。然而，哈德焦钩端螺旋体感染通常不引起溶血性贫血(hemolytic anemia)，这使诊断变得更加困难。发病率和死亡率在小牛中比在成年牛中高。在较年老的牛中，体征有很大变化，而且诊断更加困难。地方性动物病哈德焦钩端螺旋体感染(其通常导致牛奶异常) 在奶牛中比在肉牛中更明显。体征通常局限于降低的乳和小牛生产；不发生溶血危象。牛奶浓稠、呈黄色、且带血丝；它可以含有凝块，尽管很少有乳腺炎症的迹象。即便在不治疗的情况中，牛奶生产在10-14天中也恢复正常。流产和死产(其在波摩那钩端螺旋体感染中是常见的，而在哈德焦钩端螺旋体感染中是散发性的)一般在初始感染后3-10周发生。流产在第三个妊娠三个月期间更常见。生育畜群中的流产爆发经常是钩端螺旋体病存在的第一项指标，因为轻度初始体征经常被忽视。在地方性感染的畜群中，流产主要在较年轻的动物中发生，并且是散发性的，而不是表现为流产爆发。由先前被感染的母牛喂养的小牛受初乳抗体保护长达6个月。小牛与其母畜一般具有相似的抗体滴度。在急性形式中，贫血、黄疸、血红蛋白尿和粘膜下出血是显著的。肾是肿胀的，伴有多病灶淤点和淤斑出血，其随时间渐变得苍白。肝可以是肿胀的，伴有微小区域的病灶坏死。在暴发性病例中看到其它器官中的淤点；然而，在更流行的哈德焦钩端螺旋体感染中，损害主要局限于肾。
布鲁氏菌病(brucellosis)是由布鲁氏菌属(Brucella)的细菌引起的，其特征在于流产、胎盘滞留、和较少程度为雄性睾丸炎和附性腺感染。牛、水牛和野牛的疾病是几乎专门由流产布鲁氏菌(Brucella abortus)引起的；然而，一些牛群中偶尔涉及猪布鲁氏菌 (Brucella suis)或马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)。猪布鲁氏菌在母牛间似乎不是传染性的。流产布鲁氏菌感染快速传播，而且引起未接种疫苗的畜群中的很多流产。通常，在患地方性疾病的畜群中，被感染的母牛在暴露后仅流产一次；随后的妊娠和哺乳似乎是正常的。暴露后，很多牛变为菌血症的，持续一段短的时间，而且形成凝集素和其它抗体； 其它牛抗感染，并且小百分比的受感染母牛恢复。阳性血清凝集测试通常先于流产或正常分娩，但是在约15%的动物中可以延迟。潜伏期可以是可变的，而且与暴露时的妊娠阶段有关。生物体在乳和子宫流出物中脱落，并且母牛可以暂时变得不孕。可以在妊娠、子宫复旧期间在子宫中找到细菌，并且不经常地，在未妊娠的子宫中持续延长的时间。随着分娩后流体的减少，来自阴道的脱落物大量消失。一些先前流产过的受感染母牛在随后的正常分娩时从子宫脱落布鲁氏菌。生物体在乳中脱落可变长度的时间-在大多数牛中持续终生。通过摄入生物体发生自然传播，所述生物体大量存在于流产胎儿、胎膜和子宫流出物中。牛可以摄入被污染的饲料和水，或者舔其它动物被污染的生殖器。被感染的公牛对易感母牛的性交传播似乎是罕见的。在被布鲁氏菌污染的精液在子宫中沉积，但据报告不是在宫颈中部沉积时，通过人工授精可以发生传播。布鲁氏菌可以经由粘膜、结膜、伤口、或甚至完整的皮肤进入身体。机械的带菌者(例如其它动物，包括人)可以传播感染。已经自胎儿和保留在凉爽环境中达大于2个月的粪回收到布鲁氏菌。暴露于直接的日照在几小时内杀死生物体。流产是最明显的表现。感染也可以引起死产或小牛虚弱、胎盘滞留和牛奶产量降低。 通常，全身健康在没有并发症的流产中不受损害。精囊、壶腹、睾丸、和附睾在公牛中可以是被感染的；因此，生物体在精液中。可以在来自被感染公牛的精液浆中证明凝集素。可以发生睾丸脓肿。长期存在的感染可以导致一些牛中的关节炎性关节。梭菌是相对较大的、厌氧的、能形成孢子的杆状生物体。孢子为卵形，有时为球形， 而且位置在中央、接近终端或在终端。受感染动物组织液中的梭菌营养体型单独、成对出现，或者很少链式出现。基于培养特征、孢子形状和位置、生化反应、和毒素或表面抗原的抗原特异性来区分各种病原性和相关物种。生物体的天然居住地是土壤和包括人的动物的肠道。易感动物通过伤口污染或摄食可以获得病原性菌株。在世界上的很多地区，如此产生的疾病对成功的家畜生产造成持续的威胁。溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)是靠土壤传播的生物体，其可以在牛的 GI道中天然找到。它在被污染的土壤或已经被感染的动物的畜体骨骼中能存活一段长的时间。摄取后，潜伏的孢子最终被纳入肝中。潜伏期是极端可变的，而且发作取决于肝中厌氧生活地点的存在。此类萌芽孵卵所最常由吸虫感染引起，不常由高硝酸盐含量的食物、意外的肝刺伤、肝活检、或任何其它局部坏死原因引起。在厌氧生活的条件有利时，孢子萌发，并且所得的营养细胞繁殖并生成β毒素(磷脂酶C)，其引起血管内溶血及其后遗症，包括溶血性贫血和血红蛋白尿。可以在没有先兆体征的情况中发现牛死亡。通常，有严重抑郁、发烧、腹部疼痛、呼吸困难、痢疾、和血红蛋白尿的突然发作。以不同程度存在贫血和黄疸。可以发生胸部水肿。Hgb和RBC水平很低。临床体征的持续时间从妊娠母牛中的约12小时变化至其它牛中的约3-4天。未治疗的动物中的死亡率是约95%。一些牛受到疾病的亚临床攻击，随后充当免疫载体。存在脱水，贫血，和有时为皮下水肿。腹腔和胸腔中有带血的流体。肺大体上不受影响，并且气管含有带血的泡沫，伴随粘膜中的出血。小肠和有时为大肠是出血的；其内容物经常含有自由的或凝结的血。肝中的贫血性梗塞实质上是能特异病征性的；它略有升高，颜色比周围组织浅，并由充血的蓝红色区域绘出轮廓。肾是暗色的，易碎的，而且通常布满淤点。膀胱含有紫红色尿。死亡后，比平常更快速地出现尸僵。肖氏梭菌(Clostridium chauvoei)天然存在于动物肠道中。它或许能在土壤中保持活力达多年，尽管它在那里不活跃生长。被污染的牧场似乎是生物体的来源。在已发生最近挖掘的农场的牛中发生了黑腿病(blackleg)爆发，这提示对土壤的搅动可以激活潜伏的孢子。生物体可能被摄入，穿过GI道壁，并且在进入血流后，在肌肉和其它组织中沉积。在牛中，与恶性水肿形成对比，黑腿病感染是内源的。损害在没有任何创伤史的情况中出现，尽管擦伤或过度锻炼可以促成一些病例。通常，感染黑腿病的动物是健康状况极好的、体重增加的肉牛品种，并且通常是其群中最好的动物。发生爆发，其中每天找到几例新病例达数天。大多数病例在6个月至2年龄的牛中发生，但年幼至6周的健壮小牛和年长至10-12岁的牛也可受影响。疾病通常在夏季和秋季发生，而在冬季期间是不常见的。 在绵羊中，疾病不限于年幼的，并且大多数病例在一些形式的损伤，诸如剪羊毛的伤口，剪尾(docking)，防蝇去毛(crutching)或阉割后。通常，发作是突然的，而且可以在没有先兆体征的情况中发现一些牛死亡。急性跛行和明显抑郁是常见的。最初，存在有发烧，但是到临床体征明显的时间，温度可以是正常或低于正常的。特征性的水肿性和捻发音肿胀 (edematous and crepitant swelling)在臀、肩、胸、背、颈、或别处出现。最初，肿胀较小， 发烫并且疼痛。随着疾病快速行进，肿胀扩大，触诊时有捻发音，并且由于对该区域的供血减少，皮肤变凉且不敏感。一般的体征包括虚脱和震颤。12-48小时内发生死亡。在一些牛中，损害局限于心肌和隔膜，没有可靠的局部损害的死前证据。诺氏梭菌(Clostridium novyi)已经被怀疑为但尚未证实为饲喂高水平谷物食物，且检测不到预先存在的肝损害的牛和猪中突然死亡的原因。致命性且致坏死性毒素 (主要是α毒素)损害肝实质，由此使细菌繁殖并生成致死量的毒素。通常，死亡是突然的，没有明确限定的体征。受累及动物趋向于落在畜群后面，采取胸骨躺卧，并在几小时内死亡。大多数病例在肝吸虫感染处于其最高点时的夏季和早秋发生。疾病在1至4年龄的绵羊中最流行，并且限于被肝吸虫感染的动物。与急性片形吸虫病(fascioliasis)的区分可以是困难的，但是尸体检查时显示出典型损害的动物的特急性死亡应当唤起对传染性坏死性肝炎(infectious necrotic hepatitis)的怀疑。最具特征性的损害是肝中灰黄色的坏死病灶，其经常追随年幼吸虫的迁移路径。其它常见的发现是扩大的心包，其中填满了淡黄色的液体，和腹腔和胸腔中过多的液体。通常，皮下组织毛细血管广泛破裂，这引起邻近的皮肤变为黑色(因此俗称黑病)。在全世界，败毒梭菌(Clostridium septicum)在土壤和动物(包括人)的肠内容物中找到。感染通常经由创伤污染而发生，所述创伤含有失活组织、土壤、或一些其它组织致虚弱物(tissue-debilitant)。由意外、阉割、剪尾、不卫生的疫苗接种、和分娩引起的创伤可以被感染。在素因性损伤后几小时至几天内，出现全身性体征，诸如食欲缺乏、中毒和高烧，及局部损害。局部损害是柔软的肿胀，其在压力后凹陷，而且由于形成大量渗出物而快速延伸，所述渗出物浸润受累及区域的皮下和肌内结缔组织。此类区域中的肌肉是黑褐色至黑色。气体的积累是罕见的。因角斗造成的创伤感染后，公羊头部出现严重水肿。与分娩时阴户破口有关的恶性水肿的特征在于显著的阴户水肿、严重的毒血症和M-48小时中的死亡。与黑腿病的相似性是显著的，而尸体检查时做出的区分并不可靠；实验室证实是唯一可靠的规程。马和猪对恶性水肿易感，但对黑腿病不然。由索氏梭菌(Clostridium sordellii)所引起的传染病也表现为牛中的恶性水肿，而且也以年幼公羊的头、脸和颈的不含气、不出血的水肿性肿胀为特征。此感染是幼年公羊中通过其连续的彼此用头顶撞引起的。被挫伤和打烂的皮下组织提供了适合于病原性梭菌生长的条件，并且皮肤的破裂为其进入提供了机会。A、B和C型产气荚膜梭菌(C. perfringens)感染引起年幼小牛中的严重肠炎、痢疾、毒血症、和高死亡率。B型和C型两者都产生高度致坏死性和致死性的β毒素，其造成严重的肠损害。此毒素对蛋白水解酶敏感，并且疾病与对肠中的蛋白水解抑制有关。已经提示了含有胰蛋白酶抑制剂的大母猪初乳是幼年小猪易感性的一项因素。C型还引起成年牛中的肠毒血症。在小牛中，存在急性腹泻、痢疾、腹痛、惊厥和角弓反张。可以在几小时内发生死亡，但不太严重的病例存活几天，而且几天期间里的恢复是有可能的。伴有粘膜溃疡的出血性肠炎是所有物种中的主要损害。大体上，肠的受累及部分是深蓝-紫色的，并且初看起来似乎是与肠系膜扭转有关的梗死形成。可以对肠内容物的涂片检查大量革兰氏阳性的杆状细菌，并生成滤液来检测毒素，随后通过用特异性抗血清中和来进行鉴定。由D型产气荚膜梭菌引起的此典型的肠毒血症很少在牛中发生。它在分布上是全球性的，而且可以在任何年龄的动物中发生。已经在良好养育的如下小肉牛和饲育场牛的突然死亡综合征中怀疑所述疾病，所述小肉牛以在茂盛草场吃草的高产母牛哺乳；然而，缺乏对后一种的支持性实验室证据。发现未死亡的急性受累及小牛显示躁狂症(mania)、惊厥、盲，和在几小时内死亡。亚急性受累及小牛昏迷几天，并可以恢复。破伤风毒血症是由坏死组织中的破伤风梭菌(Clostridium tetani)生成的一种特定神经毒素引起的。几乎所有哺乳动物都对此病易感。虽然破伤风在分布上是全球性的， 但仍有一些区域，诸如美国洛矶山脉北部地区，在那里很少在土壤中找到所述生物体，并且破伤风几乎是无人知晓的。一般而言，破伤风梭菌在土壤中的出现和破伤风在人和马中的发生率在多个大陆的较温暖部分是较高的。在土壤和肠道中找到破伤风梭菌，即一种具有末端球形孢子的厌氧菌。在大多数情况中，经由提供合适厌氧环境的创伤，特别是深的穿刺创伤将其导入组织中。沙门氏菌(Salmonella spp)感染可以在所有年龄的动物，特别是那些受到应激、紧密地放牧或暴露于重度污染的饲料或水供应的动物中产生腹泻。沙门氏菌病 (Salmonellosis)是由许多沙门氏菌物种引起的，其临床特征在于三种主要综合征，即败血症、急性肠炎和慢性肠炎之一种或多种。发病率已经随着牲畜生产的加强而增加。年幼的小牛通常形成败血病形式。成年的牛形成急性肠炎。慢性肠炎可以偶尔在牛中出现。妊娠的动物可以流产。在较年长的动物中，疾病以痢疾和毒血症表明，而且死亡率可以是显著的。虽然许多其它沙门氏菌可以引起疾病，但是牛中更相关的是伤寒沙门氏菌(S. typhimurium), 都柏林沙门氏菌(S.dublin)和纽波特沙门氏菌(S.newport)。尽管它们导致的临床样式并不独特，但是不同沙门氏菌物种在其流行病学方面趋向于不同。质粒概况和药物-抗性样式有时是流行病学研究的有用标志物。被感染动物的粪便可以污染饲料和水、乳、来自屠宰场的新鲜的和加工好的肉、作为肥料或饲料使用的植物和动物产品、草场和牧场、和许多惰性材料。生物体可以在潮湿、温暖的区域，诸如喂食器猪圈(feeder pig barn)或水洞 (water dugout)中存活数月，但在做成堆肥的牛粪中存活小于1周。啮齿类和野生鸟类也是传染源。传染的流行在物种和国家间有所变化，而且比临床疾病的发生率高得多，所述临床疾病通常由产生压力的情形所促成，诸如突然剥夺饲料、运输、干旱、拥挤、分娩、和施用一些药物。可用于本发明的其它相关的胃肠病原体包括大肠杆菌(Escherichia coli)、小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)和鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium paratuberculosis)。大肠杆菌感染在年幼的动物中引起严重的肠病，其特征为新生儿腹泻、断奶后腹泻、水肿病、和/或败血症，这取决于引起感染的株系中存在的毒力因子。受病原性大肠杆菌感染的小牛可以形成引起致命性脱水的严重腹泻，或致命性败血症感染。副结核是一种慢性传染性肠炎，其特征在于持久性和行进性腹泻、体重减轻、虚弱、和最终死
19亡。它影响到牛、绵羊、山羊、美洲驼、骆驼、饲养的鹿、和其它本国的、外来的和野生的反刍类。还已经在野兔中认识它；马和猪可以通过实验感染。分布是全球性的。应当认为患有副结核的动物是潜在的动物传染病风险，直至情况得到澄清。致病生物体是鸟分枝杆菌副结核亚种，以前被称为副结核分枝杆菌(Mparatuberculosis)或约氏分枝杆菌(Mjohnei)。有时，从病例分离其它鸟分枝杆菌亚种。生物体是非常有抗性的，而且能在草场上存活超过1年，但是日照、碱性土壤和干燥降低其存活率。它在受感染动物的粪便中大量脱落，并通过摄入受污染的饲料和水来获得感染。通常由亚临床感染的带菌者将疾病引入洁净的畜群中。在生命的早期获得感染，但是临床体征很少在小于2年龄的牛中出现。抗性随年龄而升高，并且作为成体首次暴露的牛不太可能被感染。大多数小牛在出生后不久或者通过来自被感染动物的粪便污染的喂奶乳房而被感染，或者通过圈养在被污染的畜圈中而被感染。生物体也可以存在于被感染母牛的初乳和乳中，并且还描述了子宫内感染。摄入后，细菌感染下游小肠粘膜和相关淋巴结中的巨噬细胞。大多数动物会通过早期细胞介导的免疫应答来消除感染，所述免疫应答激起巨噬细胞中的杀微生物活性。在易感动物中，生物体繁殖，并引发导致临床疾病的慢性肠炎。这可能花费数月至数年才出现，而且通常并行有细胞介导的免疫力的下降和无效血清抗体的上升。然而，在临床体征明显前，开始粪便脱落。鸟分枝杆菌副结核亚种可以自粪便、肠系膜和回盲肠的淋巴结、 增厚的肠壁分离，并且较少见地自两种性别的乳房和生殖道分离。隐孢子虫病(cryptosporidiosis)是一种全球分布的小肠结肠炎，它是由球虫寄生物小球隐孢子虫引起的。它不是宿主特异性的，并且在年幼的反刍类，特别是小牛中是常见的；在人和猪中也找到它，而在狗、猫和马中是罕见的。其它隐孢子虫在爬行类和鸟类中引起疾病。小牛中特征在于体重减轻和水性腹泻的疾病在临床上与小牛腹泻的多种其它原因不能区分。小球隐孢子虫是一种微小的通过粪-口路径传播的原生动物。卵囊在粪便中脱落时形成孢子(四个子孢子)，并且因此立即是传染性的。均值潜伏期是约4天。1-3周龄的小牛似乎最易感。诸如食欲缺乏、体重减轻、腹泻和里急后重的体征类似于那些由几种其它肠病原体引起的体征；然而，确实发生无体征的感染。无并发症的隐孢子虫病很少是致命的。疾病在免疫受损的个体中可以是严重的。如果看到小牛中的严重疾病，那么应当排除其它疾病媒介或并发感染。尽管小球隐孢子虫事实上能感染整个肠道，但是远端小肠通常受到最严重地影响。马中的感染局限于小肠。大体损害可以由充血性肠粘膜和淡黄色的肠内容物组成。在显微镜下，轻度至重度绒毛萎缩及刷状缘中有球形生物体是明显的。与细胞内寄生物艾美虫(Eimeria)和等孢子球虫(Iospora spp)不同，小球隐孢子虫是膜内的，而且驻留于肠上皮细胞的刷状缘内。乳房炎症(乳腺炎/乳房炎)几乎总是由于细菌或霉菌病原体感染的效果。乳腺炎可以与许多其它生物体的感染有关，包括乳房链球菌(Str印tococcus uberis)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌、克雷伯氏菌(Klebsiella spp·)、 铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、化脓方文线菌(Actinomyces pyogenes)、支原体(Mycoplasma spp)、星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、沙雷氏菌(Serratia)、分枝杆菌(Mycobacterium spp)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、巴其jf德氏菌 (Pasteurella spp)、#母、禾口原壁菌(Prototheca spp)。
动物中的皮肤真菌病(dermatomycoses)(皮肤癣菌病(dermatophytosis))是人兽共患的皮肤和相关组织疾病。临床症状的特征在于受累及区域脱毛、充血、鳞屑形成 (scaling)和石棉样痂。炎症经常伴随着化脓。皮肤真菌病的特征经常还在于皮肤的局部感