专利名称：注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂及其制备方法盐酸倍他司汀，其化学名称为N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐。盐酸倍他司汀属组胺类药物，药理学研究表明能显著改善微循环，增进内耳动脉血流，降低内耳静脉压和促进内淋巴吸收，同时也能增加内耳毛细胞的稳定性，减少前庭神经的传导。用来治疗各种眩晕综合征、梅尼埃综合征及相关的眩晕症状和椎-基底动脉供血不足等。盐酸倍他司汀原料药和片剂已收入《中国药典》2000年版，已上市的制剂有片剂、口服液、注射液，但稳定性不理想。
本发明是为避免上述现有技术所存在的不足之处，提供一种注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂，以增加本品注射剂稳定性，便于贮存、运输和使用。本发明同时提供注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂的制备方法。本发明解决技术问题所采用的技术方案是本发明注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂，其特点是以盐酸倍他司汀和赋形剂组成，所述赋形剂为甘露醇、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、山梨醇中的一种或它们的混合物。其特点也在于盐酸倍他司汀与赋形剂的重量比为1∶0.1-50。
其特点也在于每毫升冻干粉针剂中，含有盐酸倍他司汀5-20毫克、赋形剂80-95毫克，注射用水1毫升。
其特点也在于所述赋形剂是甘露醇和山梨醇按1-1.25∶1的重量比组成。
本发明注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂的制备方法的特点是按如下步骤操作a、取盐酸倍他司汀5-20克和赋形剂80-95克，置于已灭菌容器中，加注射用水900毫升，搅拌使其溶解，调节溶液PH值在4.5-6，补加灭菌注射用水至1000毫升；b、加配制量的0.0025％的针用活性炭，搅拌30分钟除去热原、并脱色，经0.45微米微孔滤膜粗滤脱炭，再经0.22微米微孔滤膜精滤，按每支1毫升分装于管制抗生素瓶；c、低温下冷冻干燥40小时后，在无菌条件下加塞、轧盖、包装。
上述步骤c中低温下冷冻干燥40小时是按如下工艺步骤进行
预冻起始温度至终止温度均为-30℃至-40℃，累计时间为9小时；升华起始温度为-40℃，逐步升温为3℃，升温过程的累计时间为23小时、真空度为7Pa；加热起始温度为3℃，逐步升温为20℃，升温过程的累计时间为8小时，真空度为2.5Pa。
本品因规格较小，在不加赋形剂的情况下，冻干后产品不能形成质地疏松的骨架，外观不符合要求。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在1、由注射液改为冻干粉针后，盐酸倍他司汀的稳定性显著提高，降解产物明显减少，临床使用的有效性和安全性相应增加。
2、使用活性炭处理，可以有效脱色、吸附、去除热原。
3、因原料药极易溶解于水，而本品采用小规格，可以为20mg，本发明将主药溶解在注射用水中，实际生产便于计量。
4、由于主药规格太小，冷冻不易形成骨架，按照冻干制剂最佳浓度范围，本发明增加赋形剂使冷冻产品骨架保持美观。
5、本品PH值在4.5-6之间，符合注射剂的要求。

具体制备方法是取所用量的盐酸倍他司汀和甘露醇，置于已灭菌容器中，加注射用水900毫升，搅拌使其溶解，调节溶液PH值在4.5-6之间，补加灭菌注射用水至1000毫升；加配制量的0.0025％的767型针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.45微米微孔滤膜粗滤脱炭，再经0.22微米微孔滤膜终端精滤后，按每支1毫升分装于管制抗生素瓶，低温下冷冻干燥40小时后，在无菌条件下加塞、轧盖、包装即可。
具体制备过程中，低温下冷冻干燥40小时是按如下工艺步骤进行预冻起始温度至终止温度为-35℃至-40℃；累计时间为9小时；升华起始温度为-40℃，逐步升温至3℃，升温过程的累计时间为23小时、真空度为7Pa；加热起始温度为3℃，逐步升温为20℃，升温过程的累计时间为8小时，真空度为2.5Pa。
需要注意的是，生产过程中使用的过滤器及容器洗净后应在烘箱中干热灭菌，胶塞清洗后干热灭菌，并经检测水分合格后使用，不得存放超过24小时。
本发明注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂稳定性研究的试验资料如下1、影响因素试验样品，批号为20010504的注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂。
影响因素高温、高湿、强光。
考查项目根据中国药典2000年版二部附录XI XC中药物稳定性试验指导原则，确定考查项目为性状、含量等，并与盐酸倍他司汀注射液比较。
(1)高温试验将本品在60℃高温下放置10天，于第5天、10天分别取样考察项目进行测定，结果见表1。
表1 高温测定

从表1知盐酸倍他司汀在高温下含量略有下降，盐酸倍他司汀注射液含量下降明显。
(2)高湿试验将样品去盖，置于25℃，RH＝92.5％条件下放置10天，分别于第5天、10天取样，按考察项目进行测定，结果见表2。
表2 高湿测定

从表2知盐酸倍他司汀在高湿下含量略有下降。
(3)强光照射将本品置于4500LX下光照10天，于第5天、第10天分别取样按考察项目进行测定，结果见表3。
表3 强光测定

以上结果说明盐酸倍他司汀比较稳定，在高温、高湿、强光条件下各项检测指标均比较稳定，比盐酸倍他司汀注射液明显稳定。
2、加速试验样品批号20000901、20000902、20000903。取本品模拟上市包装，于40±2℃，RH＝75±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、4、5、6月取样，按考察项目进行测定，本发明注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂，加速试验六个月内质量基本稳定。
3、长期稳定性试验样品批号20000901、20000902、20000903。取本品模拟上市包装，于25±2℃，RH＝60±5％条件下放置36个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，按考察项目进行测定，结果显示本品在24个月内性状、水分、pH值、含量等指标不变或变化极小，且均在合格范围内。
4、与输液配伍实验将两支注射用盐酸倍他司汀(20mg)，分别加入500ml 5％的葡萄糖和500ml 0.9％氯化钠注射液中，在25℃条件下，于0、1、2、4、6小时分别测定含量(以0小时的含量为100％)，并检查澄明度、pH值，结果显示各项指标变化极小，详见表4表4 输液配伍实验结果

表中可见，本品与5％葡萄糖和生理氯化钠注射液配伍，在6小时内含量基本稳定，pH值基本不变，澄明度合格，说明本品与5％葡萄糖和生理氯化钠注射液配伍稳定。
稳定性研究结论通过影响因素试验及长期稳定性试验的有关物质测定结果看出本品比较稳定，高温、高湿、强光条件下10天及室温留样两年后的样品均未检出有关杂质，室温留样两年半后澄明度及卫生学检查等指标均合格。与输液配伍稳定。
具体实施中，按照本实施例制备方法，制备1000只冻干粉剂也可以是盐酸倍他司汀5g、甘露醇95g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀10g、甘露醇90g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀15g、甘露醇85g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀5g、氯化钠95g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀10g、氯化钠90g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀15g、氯化钠85g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀20g、氯化钠80g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀5g、右旋糖酐95g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀10g、右旋糖酐90g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀15g、右旋糖酐85g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀20g、右旋糖酐80g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀5g、葡萄糖95g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀10g、葡萄糖90g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀15g、葡萄糖85g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀20g、葡萄糖80g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀5g、乳糖95g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀10g、乳糖90g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀15g、乳糖85g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀20g、乳糖80g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀5g、山梨醇95g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀10g、山梨醇90g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀15g、山梨醇85g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀20g、山梨醇80g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀5g、甘露醇50g、山梨醇45g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀10g、甘露醇50g、山梨醇40g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀15g、甘露醇45g、山梨醇40g、注射用水1000ml；或盐酸倍他司汀20g、甘露醇40g、山梨醇40g、注射用水1000ml。
本发明中，作为赋形剂，甘露醇、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、山梨醇中的一种任意可选，或选择它们的混合物，为便于工业计量，混合物中各赋形剂可以重量等量进行配比。


注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂及其制备方法，其特征是以盐酸倍他司汀和赋形剂组成，赋形剂为甘露醇、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、山梨醇中的一种或它们的混合物。其制备是取盐酸倍他司汀和赋形剂置于已灭菌容器中，加注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值；加针用活性炭，搅拌除去热原、并脱色，经滤膜粗滤、精滤后分装于管制抗生素瓶；低温下冷冻干燥，在无菌条件下加塞、轧盖、包装。本品冻干粉针注射剂稳定性好，便于贮存、运输和使用。