用作gaba调节剂的异*唑-吡啶衍生物制作方法

A·托马斯, B·布特尔曼, H·柯纳斯特, M·C·卢卡斯, R·雅各布-劳特恩

2012年4月11日

2010年4月28日

2009年5月7日

弗·哈夫曼-拉罗切有限公司

A61P25/28GK102414203SQ201080018217

gaba 调节剂 吡啶 用作

1.式I化合物及其药学上可接受的盐和酯2.权利要求1的化合物，其中X为03.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1为低级-烷基、被卤素取代的低级-烷基、 环烷基、低级-烷氧基或杂环基4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为低级-烷基、环烷基、低级-烷氧基或吡咯烷基5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1为丁基、环己基、异丁氧基或吡咯烷-1-基6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2为氢或低级-烷基7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为低级-烷基8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2为甲基9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3为氢10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4为低级-烷基、被卤素取代的低级-烷基、 被羟基取代的低级-烷基、环烷基、被低级-烷基取代的环烷基、被低级-烷基取代的杂环基或杂芳基11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4为低级-烷基、被羟基取代的低级-烷基、环烷基、四氢-呋喃基、四氢-吡喃基或吡唑基，被低级-烷基取代12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R4为异丙基、2-羟基-1-甲基-乙基、⑶-2-羟基-1-甲基-乙基、环丙基、四氢-呋喃-3-基、四氢-吡喃-4-基或1-甲基-IH-吡唑-4-基13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁 -I-基或1，1- 二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基15.权利要求1-14中任一项的化合物，选自下列化合物N-异丙基-6-((5-甲基-3-丙基-异巧§唑-4-基)甲氧基)_烟酰胺，6- ((5-甲基-3-丙基-异5 唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，N-异丙基-6-[ (5-甲基-3- (3，3，3-三氟-丙基)-异T3恶唑_4_基)甲氧基]-烟酰胺，6-[(5-甲基-3-(3，3，3-三氟-丙基)-异^^唑-4-基)甲氧基]_N_(四氢-吡喃-4-基)_烟酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-异^S唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-异，$唑-4-基)甲氧基)-N-环丙基-烟酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-异巧 ·唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-异巧恶唑-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羟基-乙基)-烟酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-异P 、唑-4-基)甲氧基)-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-异·Ρ |、唑-4-基)甲氧基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-异5 唑-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)_烟酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-异^§唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺， 6- ((3- 丁基-5-甲基-异巧$唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-异.气|、唑_4_基)甲氧基)-N-(S)-四氢-呋喃-3-基-烟酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-异巧$、唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羟基-丙基)-烟酰胺， [6- ((3- 丁基-5-甲基-异巧悉唑-4-基)甲氧基)-吡啶-3-基]-(1，1- 二氧代-1， 6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，6-((3-丁基-5-甲基-异W 唑-4-基)甲氧基)-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)_烟酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-环丙基)-烟酰胺， 氮杂环丁 -1-基-[6- ((3- 丁基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，6-((3-丁基-5-甲基-异、唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-烟酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-异巧恶唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-烟酰胺，6-((3- 丁基-异巧 唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，6- ((3- 丁基-异Pg唑-4-基)甲氧基)-N- (2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，6- ((3- 丁基-异唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，6- ((3- 丁基-异唑-4-基)甲氧基)-N-(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，N-异丙基-6-[(5-甲基-3-(1-甲基-丁基)_异P 唑-4-基)甲氧基]-烟酰胺，6- ((3-环戊基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，6-((3-环己基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，6-((3-环己基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-环丙基-烟酰胺，6-((3-环己基-5-甲基-异巧恶唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，6- ((3-环己基-5-甲基-异5 唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羟基-乙基)-烟酰胺， 6-((3-环己基-5-甲基-异巧§唑-4_基)甲氧基)-N42-羟基-1，1-二甲基-乙基)_烟酰胺，6- ((3-环己基-5-甲基-异Pif唑-4-基)甲氧基)-N- (2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，N-异丙基-6-[(5-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异^gj坐-4-基)甲氧基]-烟酰胺，N-(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-[(5_甲基-3-(四氢-吡喃-4-基)-异1 ， 唑-4-基)甲氧基]-烟酰胺，6- ((3-异丁氧基-5-甲基-异5 唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺， N-异丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-异巧恶唑-4-基)甲氧基)-烟酰胺， N-异丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-异^§唑-4-基)甲氧基)-烟酰胺， 6- [ ((3- 丁基-5-甲基-异5 唑-4-基)甲基)-氨基]-N-异丙基-烟酰胺， 6-[((3_ 丁基-5-甲基-异5 唑-4-基)甲基)_氨基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)_烟酰胺，和6-[((3_ 丁基-5-甲基-异巧恶唑-4-基)甲基)_氨基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，及其药学上可接受的盐和酯16.权利要求1-15中任一项的化合物，选自下列化合物6-((3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-异PfJ坐-4-基)甲氧基)-N- (2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，6-((3-丁基-5-甲基-异巧|、唑-4-基)甲氧基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，6- ((3- 丁基-5-甲基-异5 唑-4-基)甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺， 6-((3-丁基-5-甲基-异，恶唑-4-基)甲氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-烟酰胺，6- ((3-环己基-5-甲基-异P 唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺， 6-((3-环己基-5-甲基-异喝唑-4-基)甲氧基)-N-环丙基-烟酰胺， 6-((3-环己基-5-甲基-异5 唑-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，6- ((3-异丁氧基-5-甲基-异唑-4-基)甲氧基)-N-异丙基-烟酰胺， N-异丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-异5 唑-4-基)甲氧基)-烟酰胺，和 N-异丙基-6- ((5-甲基-3-吡咯烷-1-基-异巧恶唑-4-基)甲氧基)-烟酰胺， 及其药学上可接受的盐和酯17.制备权利要求1-16中任一项定义的的式I化合物的方法，该方法包括 a)使式II的化合物18.权利要求1-16中任一项的化合物，可通过权利要求17的方法获得19.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1-16中任一项的化合物以及可药用载体和/或辅助剂20.权利要求1-16中任一项的化合物，用作治疗活性物质21.权利要求1-16中任一项的化合物，用作用于治疗或预防与GABAAa 5受体有关的疾病的治疗活性物质22.治疗或预防与GABAAa 5受体有关的疾病的方法，特别是用于治疗或预防急性和/ 慢性的神经疾病、认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆缺乏、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相疾病、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠疾病、 日夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、恐慌症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、不宁腿综合征、认知缺陷疾病、多栓塞性痴呆、情感障碍、抑郁、神经精神障碍、精神病、注意力缺乏/多动症、神经痛、中风和注意力障碍，或用于认知改善的方法，该方法包括给予人类或动物权利要求1-16中任一项的化合物23.权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于治疗或预防与GABAΑα5受体有关的疾病的药物中的用途24.权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途急性和/慢性的神经疾病、认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆缺乏、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相疾病、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠疾病、日夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、精神障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、恐慌症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、不宁腿综合征、认知缺陷疾病、多栓塞性痴呆、情感障碍、抑郁、神经精神障碍、精神病、注意力缺乏/多动症、神经痛、中风和注意力障碍，或用作认知改善剂25.本文中所述的本发明