吡啶衍生物制作方法_塚田智晴专利（吡啶,衍生物）-早鸽网

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吡啶衍生物制作方法

专利名称

吡啶衍生物制作方法
发明者

塚田智晴, 森诚, 筱塚刚, 藤井邦彦
公开日

2012年2月1日
申请日期

2010年3月3日
优先权日

2009年3月5日
申请人

第一三共株式会社
文档编号

A61P17/10GK102341386SQ201080010000
关键字

吡啶衍生物
权利要求

1.通式⑴代表的化合物 [化学式1]2.权利要求1的化合物或其可药用盐，或该化合物或酯的可药用盐，其中取代基A是由氯原子、氯原子、甲基、乙基和甲氧基组成的基团3.权利要求1或2的化合物或其可药用酯，或该化合物或酯的可药用盐，其中R是被独立选自取代基A的1至3个基团取代的2-吡啶基4.权利要求1或2的化合物或其可药用酯，或该化合物或酯的可药用盐，其中R是被独立选自取代基A的1至3个基团取代的3-吡啶基5.权利要求1或2的化合物或其可药用酯，或该化合物或酯的可药用盐，其中R是被独立选自取代基A的1至3个基团取代的4-吡啶基6.化合物，它是3-({6-[(3-氯吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸， 3-({6-[(3-乙基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸， 3-({6-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-( {6-[(5，6-二甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3_( {6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(3，5_ 二氯吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-( {6-[(3，5-二甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲3- ({6- [ (5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基) 苯甲酸，3-({6-[(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基) 苯甲酸，3-({6-[(3，6_ 二氟吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({1-甲基-6-[(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)氧]-IH-苯并咪唑-2-基-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸或3-({6-[(5-乙基吡啶-3-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，或其可药用的酯，或该化合物或酯的可药用盐7.化合物，它是3-({6-[(3-乙基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸， 3-( {6-[(5，6-二甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3_( {6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(3，5_ 二甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3- ({6- [ (5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基) 苯甲酸，3-({6-[(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基) 苯甲酸，3-({6-[(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基)氧-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({1-甲基-6-[(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)氧]-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸或3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸或其可药用的酷，或该化合物或酷的可药用盐8.3-( {6-[(3-乙基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-( {6-[(5，6-ニ甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3_( {6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(3，5_ ニ甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基) 苯甲酸，3-({6-[(3-乙基-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基) 苯甲酸，3-({6-[(4-甲氧基-3，5-ニ甲基吡啶-2-基)氧-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({1_甲基-6-[(3，5，6-三甲基吡啶-2-基)氧]-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，3-({6-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸或3-({6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸9.3-( {6-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基苯甲酸10.3-({6-[ (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基苯甲酸11.3-({6-[(3_氟-5-甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸12.3-( {6-[(3，5-ニ甲基吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基}甲氧基) 苯甲酸13.3-({6-[(3，6-二氟吡啶-2-基)氧]-1-甲基-IH-苯并咪唑_2_基}甲氧基)苯甲酸14.药物组合物，其中含有权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用酯，或该化合物或酯的可药用盐，作为活性成分15.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于降低血糖的组合物16.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病的组合物17.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防II型糖尿病的组合物18.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) Y的组合物19.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于改善碳水化合物或脂质代谢、改善胰岛素抗性、抑制炎症或抑制癌细胞生长的组合物20.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防由代谢综合症引起的疾病的组合物21.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ介导的疾病的组合物22.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ和改善胰岛素抗性，从而治疗、改善、缓解和/或预防症状23.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防高血糖、高脂血、肥胖症、糖耐量减低、胰岛素抗性、空腹血糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、糖尿病并发症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠糖尿病或多囊卵巢综合症的组合物24.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防炎性疾病、癌症、骨质疏松、退化性骨质疏松、神经变性病、阿尔茨海默病或高尿酸血症的组合物25.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防痤疮、晒斑、银屑病、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、冠状动脉病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑病变、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病、外周循环障碍、自身免疫病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼病的组合物26.一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ激活剂/调节剂，其中包含权利要求 1至13中任一项的化合物或其可药用酯，或该化合物或酯的可药用盐，作为活性成分27.权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用酯，或该化合物或酯的可药用盐，用于制备药物组合物的应用28.根据权利要求27的应用，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病的组合物29.根据权利要求27的应用，其中该药物组合物是用于治疗和/或预防高血糖、高脂血、肥胖症、糖耐量减低、胰岛素抗性、空腹血糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、糖尿病并发症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠糖尿病或多囊卵巢综合症的组合物30.根据权利要求27的应用，其中药物组合物是用于治疗和/或预防炎性疾病、癌症、骨质疏松、退化性骨质疏松、神经变性病、阿尔茨海默病或高尿酸血症的组合物31.根据权利要求27的应用，其中药物组合物是用于治疗和/或预防下述疾病的组合物痤疮、晒斑、银屑病、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、冠状动脉病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑病变、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病、外周循环障碍、自身免疫病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼病32.—种治疗和/或预防疾病的方法，包括向温血动物施用药理学有效量的权利要求 1至13中任一项的化合物或其可药用酯，或该化合物或酯的可药用盐33.权利要求32的方法，其中该疾病是糖尿病34.权利要求32的方法，其中该疾病是高血糖、高脂血、肥胖症、糖耐量减低、胰岛素抗性、空腹血糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、糖尿病并发症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠糖尿病或多囊卵巢综合症35.权利要求32的方法，其中该疾病是炎性疾病、癌症、骨质疏松、退化性骨质疏松、神经变性病、阿尔茨海默病或高尿酸血症36.权利要求32的方法，其中该疾病是痤疮、晒斑、银屑病、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、冠状动脉病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑病变、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病、外周血管障碍、自身免疫病、胰腺炎、恶病质、白血病或干眼病37.权利要求32至36中任一项的方法，其中的温血动物是人
技术领域

本发明涉及药物，特别是新颖的吡啶衍生物或其可药用的酯，或该衍生物或酯的可药用的盐，其具有降血糖作用，或者对于碳水化合物或脂质代谢障碍或由过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ介导的疾病具有治疗和/或预防其发生的作用本发明还涉及用于下述疾病的治疗和/或预防药剂糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖、高脂血、肥胖症、糖耐量减低、胰岛素抗性、空腹血糖受损、恶病质、银屑病、糖尿病并发症、动脉硬化、动脉粥样硬化、高血压、胰腺炎、多囊卵巢综合症、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、妊娠糖尿病、炎性疾病、癌症、骨质疏松、退化性骨质疏松、神经变性病、阿尔茨海默氏病、高尿酸血症、代谢综合症等，其具有改善碳水化合物或脂质代谢的作用，改善胰岛素抗性的作用，抗炎作用或抑制癌细胞生长的作用；该治疗药剂和/或预防药剂含有新颖的吡啶衍生物或其可药用的酯，或该衍生物或酯的可药用的盐，作为活性成分
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法律状态

专利名称：吡啶衍生物的制作方法近年来，由于例如生活方式的改变等原因，在世界范围内诸如II型糖尿病、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肥胖症、高血压或动脉粥样硬化病等代谢综合症的患者数目日益增多。代谢综合症的患者的冠状动脉病、脑梗死和脑出血的危险增大7倍，并且还受到慢性并发症例如肾病、神经病和视网膜病的侵袭。患有并发症的患者人数的增多已经是医药花费上升的重要原因(非专利文献1)。近来的研究表明，作用在PPARy上的配体可用于所谓代谢综合症(例如II型糖尿病、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肥胖症、高血压、动脉粥样硬化病或胰岛素抗性)的病理特征的预防或改善(非专利文献2)。作用在PPAR γ上的配体抑制炎性细胞因子的产生 (非专利文献3和4)和诱发细胞凋亡以抑制癌细胞的生长(非专利文献幻。因此，这些配体也可用于预防或改善炎性疾病或癌症。激活PPARy的配体的具体实例包括吡格列酮(非专利文献6)和罗格列酮(非专利文献7)，它们被归入医学上已用于治疗II型糖尿病的噻唑烷二酮一类药物。这些噻唑烷二酮药物有副作用，例如液体留、体重增加和心脏病的风险增大。因此，希望研发更安全的药物(专利文献1)。很多研究人员现在正通过研究激活或抑制PPARa、PPARY或PPARS的配体，探索和开发药物，以便预防或改善胰岛素抗性、由发炎引起的疾病，或代谢综合症(非专利文献8)。专利文献2描述了在苯并咪唑基的6位上结合着烷氧基、(取代的)苯氧基、吡啶氧基等的化合物，是和本发明化合物具有相同骨架的衍生物，还描述了这些化合物作为糖尿病、高血糖等的治疗剂的应用。然而，在该文献的合成实施例中，在苯并咪唑基团的6位上的唯一的吡啶氧基是未取代的3-吡啶氧基。另一方面，在本发明化合物中，结合在苯并咪唑基团的6位上的吡啶氧基有1至3个取代基。专利文献1 :W0 2004/014308 专利文献 2 :W0 2008/126732非专利文献 1 :Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39,41-56 (2004)非专利文献 2 :Annual Reviews of Medicine, 53,409-435 (2002) 非专利文献 3 =Nature, 391, 79-82 (1998) 非专利文献 4 =Nature, 391,82-86 (1998)非专利文献 5 :Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405(2000)非专利文献 6 :Chemical & Pharmaceutical Bulletin，39，1440-1445 (1991) 非专利文献 7 :Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter，4，1181-1184 (1994) 非专禾 1J文献 8 :Annual Reports in Medicinal Chemistry，38，71_8(K2003)。发明的内容本发明要解决的问题本发明人为研发用于碳水化合物或脂质代谢障碍或由过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) γ介导的疾病的治疗和/或预防药剂而进行了广泛的研究。于是，本发明人发现，具有特殊化学结构的吡啶衍生物有优异的降血糖作用，或有改善碳水化合物或脂质代谢的作用，改善胰岛素抗性的作用，或改善所谓代谢综合症(例如动脉硬化、高血压、心血管病或从它们衍生的并发症)或由各种炎症引起的病理特征的作用。本发明人还发现，这些化合物是作用在过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ，因此具有抑制癌细胞生长的作用。这些发现导致了本发明的完成。具体地说，本发明提供了新颖的吡啶衍生物或其可药用的酯，或该衍生物或酯的可药用的盐，它们可作为治疗或预防药物用于代谢综合症，特别是例如以下疾病糖尿病 (尤其是II型糖尿病)、高血糖、高脂血症、肥胖症、糖耐量减低(IGT)、胰岛素抗性、空腹血糖受损(ire)、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病或神经病)、动脉硬化、妊娠糖尿病(GDM)或多囊卵巢综合症(PCOS)、炎性疾病(例如骨关节炎、疼痛或炎性小肠炎)、痤疮、晒斑、银屑病、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、冠状动脉病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑病变、黄斑水肿、糖尿病性肾病、缺血性心脏病、脑血管病、外周循环障碍、自身免疫病 (例如系统性红斑狼疮、慢性风湿病、舍格仑病、全身性硬皮病、混合性结缔组织病、桥本病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、特发性艾迪生病、男性不育症、古德帕斯丘综合症、急进性肾小球肾炎、重症肌无力、多肌炎、多发性硬化、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、贝赫切特综合症或肢端硬皮综合症)、胰腺炎、恶病质、癌症(例如胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠炎、前列腺癌、胰腺癌或肝癌)、白血病、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、骨质疏松、退化性骨质疏松、神经变性病、阿尔茨海默病、高尿酸血症、干眼病等。另外有利的是，已发现本发明化合物是高度安全的。解决问题的方法本发明涉及(1)通式⑴代表的化合物 [化学式1]
本发明公开了一种新颖的吡啶衍生物，它具有良好的降血糖活性并能治疗葡萄糖和脂质代谢病或与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ有关的疾病以及/或防止这些疾病的发生，还公开了该吡啶衍生物的可药用酯，或该吡啶衍生物或其可药用酯的可药用盐。具体公开的是通式(I)代表的化合物，该化合物的可药用酯，或该化合物或其可药用酯的可药用盐。[在该化学式中，R代表被1至3个独立选自取代基A的基团取代的吡啶基；取代基A由卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成。]

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