专利名称：一种吡喃香豆素衍生物的合成方法香豆素及其衍生物在自然产品中是一类重要的杂化化合物，并表现出他们广泛的生物活性，如抗疟、抗菌和抗HIV病毒等，因此也成为药物研究中的重要目标化合物。吡喃香豆素及其衍生物作为香豆素家族中重要的一员，它在医药方面的作用引起了大家的广泛关注，它们有的是潜在的抑制麻疹病毒复制试剂，有的是抑制子宫收缩的药效团和潜在的多重药效抵抗反转试剂。然而直到今天，虽然合成功能性的吡喃香豆素的方法已经有所发展，但是仍然缺乏有效的合成方法。J. Reisch和林旭峰等分别报道了用像H2S04/CH3C00H或者I2/CH3C00H催化的4_羟基香豆素和炔丙醇合成吡喃香豆素衍生物的串联反应，但它们有个共同的不足之处就是反应收率过低，而且酸的使用将对环境造成污染。何振兴等报道描述了一种温和的合成吡喃香豆素的方法[8]，这种方法通过DDQ中间体对4-羟基香豆素和1，3_ 二丙烯基芳烃进行氧化交叉偶联多米诺反应，但是这个方法需要过多的催化剂用量，而且当选择用1，3_ 二丙烯基芳烃时，反应的特定选择性很低，这在很大程度上限制了这个反应的适用范围。鉴于以上存在的问题，设计一条绿色环保并且高收率的合成吡喃香豆素及其衍生物的路线显得十分有必要。
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作简便、环境友好、高产率、原子经济性高的吡喃香豆素衍生物的合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种式(I)所示的吡喃香豆素衍生物的合成方法，所述合成方法是以式(II)所示的α，β-不饱和酮和式(III)所示的4-羟基香豆素类化合物为原料，于有机溶剂中在金属催化剂的作用下反应制得相应的吡喃香豆素衍生物；所述的金属催化剂选自下列之一 CuI,PdCl2, AgOTf,FeCl3>AuCl,AuCl3>NaAuCl4,IMesAuNTf2,Ph3PAuCUPh3PAuNTf2,Ph3PAuCl/ AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCl/AgCN 和 AuCl3/3Ag0Tf ；反应式如下式⑴、式(II)或式(III)中=R1为H、烷基或芳基；R2为芳基；R3为H或烷基；R4 为H、烷基、烷氧基或卤素。进一步，所述的烷基的碳原子个数优选为1 4个；更优选所述的烷基为甲基或叔丁基。进一步，所述的烷氧基的碳原子个数优选为1 4个。进一步，所述的芳基代表式(IV)所示的基团或式(V)所示的基团IVV式(IV)中，R5为氢、烷基、烷氧基、卤素或硝基；所述的烷基的碳原子个数优选为 1 4个，如甲基、叔丁基等；所述的烷氧基的碳原子个数优选为1 4个。本发明使用的原料α，不饱和酮、4-羟基香豆素类化合物，本领域技术人员可以根据现有文献公开的方法自行制备，例如文献[Uma，S. ；Sandip, K. N. Tetrahedron 57(2001)8185-8188.]> [Li, Ζ. X. ；Li, A. L. Journal of Chinese Pharmaceutical Science. 2004，13 (4)，245-248.]、[高文涛，侯文端，郑美茹· 4-羟基香豆素及其衍生物的简便合成及其荧光性质的研究[J].有机化学，2008，观(11) ,2011-2015.]、[陈万木，郭宏雄.环上取代基对苯乙酮和苯甲醛缩合反应的影响[J].合成化学，1999，7 (4) ,422-4 .] 等。本发明中，所述4-羟基香豆素类化合物和α，不饱和酮的投料摩尔比优选为 1 1. 0 1. 2。本发明所述的反应，所述金属催化剂的用量以摩尔数计推荐为α，不饱和酮摩尔数的1 20%。所述的金属催化剂优选AuCl3/3Ag0Tf催化体系，其特点是产率高、催化活性高、区域选择性高。所述的AuCl3/3Ag0Tf催化体系中，AuCl3与三氟甲磺酸银(AgOTf) 的摩尔比为1 3。本发明中，所述AuCl3/3Ag0Tf催化体系的用量以AuCl3的摩尔数计优选为α，β-不饱和酮摩尔数的2. 5 5.0%。本发明所述的反应需要在有机溶剂中进行，如二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2_ 二氯乙烷、卩比啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等；所述的有机溶剂优选下列一种或任意几种的组合甲苯、1，4_ 二氧六环、1，2_ 二氯乙烷、乙腈；最优选甲苯。本发明对于有机溶剂的用量没有特别要求，一般每摩尔α，β -不饱和酮可加入2 5ml有机溶剂。本发明所述的反应，优选在80 100°C的温度条件下进行，反应时间优选为6 8 小时。本发明具体推荐所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法包括如下步骤将α， β -不饱和酮、4-羟基香豆素类化合物、AuCl3/3Ag0Tf催化体系、有机溶剂甲苯加入反应容器中，加热至80°C 100°C搅拌反应6 8小时，所得反应液经分离纯化得到吡喃香豆素衍生物；所述4-羟基香豆素类化合物和α，β-不饱和酮的投料摩尔比为1 1.0 1.2，所述AuCl3/3Ag0Tf催化体系的用量以AuCl3的摩尔数计为α，β -不饱和酮摩尔数的2. 5 5. 0%。进一步，所述的分离纯化可采用如下方法所得反应液中加入柱层析硅胶，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过TLC(以环己烷/乙酸乙酯=6 1作为洗脱剂)分离得到纯产本发明制得的吡喃香豆素衍生物是一类抗雌激素，并具有很好的抗增生性，同时能抗人免疫缺陷病毒(HIV)，也对单胺氧化酶具有很好的机制作用，可作为一些药物中间体的前体，具体参见例如文献 Jacquot，Y. ；Refouvelet, B. ；Bermont, L. ；Adessi, G. L.； Leclercq, G. ；Xiclyna, A. Pharmazie,2002,57, 233。与现有技术相比，本发明通过α，β-不饱和酮和4-羟基香豆素类化合物在金属催化剂的作用下，通过碳氢键活化、去质子、分子内环化等串联反应过程制得吡喃香豆素衍生物，有益效果在于反应通用性强；反应产率高；原子经济性高；环境友好；投料和后处理简单；反应起始原料易得。(四)具体实施方法下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此实施例本发明公开了一种式(I)所示的吡喃香豆素衍生物的合成方法，所述合成方法是以式(II)所示的α，β-不饱和酮和式(III)所示的4-羟基香豆素类化合物为原料，于有机溶剂中在金属催化剂的作用下反应制得相应的目标产物。本发明的合成方法具有工艺简单、操作简便、环境友好、高产率、原子经济性高的优点。