N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂制作方法_D·A·格里菲斯专利（吡唑,羧化酶,N）-早鸽网

N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂制作方法

专利名称

N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂制作方法
发明者

D·A·格里菲斯, D·W-S·孔, S·W·巴格利
公开日

2012年9月26日
申请日期

2010年10月29日
优先权日

2009年11月10日
申请人

辉瑞大药厂
文档编号

A61P1/16GK102695708SQ201080059647
关键字

吡唑羧化酶 N 乙酰辅酶
权利要求

1.式(I)的化合物，2.权利要求I的化合物，其中R1为((^-(6)烷基、(C3-C7)环烷基或四氢呋喃基；且妒为氢或甲基；或其药学上可接受的盐3.权利要求2的化合物，其中R1为こ基、异丙基或叔丁基；各R3为氢；且R4为苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、喷哚基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喷唑基、喷哚啉酮基、萘啶基、喹啉基、喹啉酮基、ニ氢喹啉酮基、氧代-ニ氢喹啉酮基、异喹啉基、异喹啉酮基、dihydro isoquinony I或oxo-dihydroisoquinonyl,各自任选地经I至3个独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、ニ甲氨基、酰氨基、氰基、苯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、批啶基或吗啉基的取代基取代；或其药学上可接受的盐4.权利要求3的化合物，其中R1为异丙基或叔丁基；R2为氢；或其药学上可接受的盐5.权利要求4的化合物，其中R4为吲唑基、苯并咪唑基、I-氧代-1，2-ニ氢异喹啉基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基、2-氧代-2，3- ニ氢-IH-苯并[d]咪唑基、IH-吡唑基苯基、IH-吡唑基吡啶基或IH-咪唑基苯基，各自任选地经I至2个甲基、氯或氟取代；或其药学上可接受的盐6.ー种化合物，其选自 I-异丙基-I’ - (I-氧代-1，2- ニ氢异喹啉-6-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-异丙基-I’ - (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; 1-(叔丁基)-1’ -(2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-1’ - (IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮;I-(叔丁基)-1’ - (IH-吲唑-5-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7 (IH)-酮； I-(叔丁基)-1’ - (2-氧代-2，3- ニ氢-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; I-异丙基-I’ - (2-氧代-2，3- ニ氢-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; I’ - (7-氟-IH-吲唑-5-羰基)-ト异丙基_4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7(1H)-酮； I-异丙基-I’ - (I-甲基-2-氧代-2，3- ニ氢-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (1H)-酮； I’ - (7-氯-2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-ト异丙基_4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; Γ- (IH-吲唑-6-羰基)-1-异丙基-4，6-ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; I-异丙基-I’ - (3- (1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7(1H)-酮； I-异丙基-I’ - (2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; Γ- (IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6-ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; Γ- (IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-3-甲基-4，6-ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7(1H)-酮； I-(叔丁基)-1’ -(2-( IH-吡唑-3-基)吡啶-4-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-I’ -(3-( IH-吡唑-3-基)苯甲酰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-异丙基-I’ - (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-I’ - (4- (1H-咪唑-2-基)苯甲酰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-I’ - (3- (1H-咪唑-2-基)苯甲酰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮；或 I-(叔丁基)-1’ - (IH-吲唑-6-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7 (IH)-酮；或其药学上可接受的盐7.权利要求6的化合物，其选自 I-异丙基-I’ - (2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-羰基)-4，6- ニ氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮;1’ - (IH-吲唑-6-羰基)-1-异丙基-4，6-ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; 1’- (IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6-ニ氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; 或其药学上可接受的盐8.ー种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I至7中任ー项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体9.权利要求8的组合物，其进ー步包含至少ー种另外的抗糖尿病剂10.权利要求9的组合物，其中所述抗糖尿病剂选自ニ甲双胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、优降糖、格列吡嗪、格列本脲、格列美服、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃他丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、こ格列酷、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、沙司他丁、巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊格列酮、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、艾生丁-3、艾生丁 _4、曲度奎明、白藜芦醇、西替欧醛萃取物、西格列汀、维格列汀、阿格列汀和沙格列汀11.用于治疗或延迟动物2型糖尿病和糖尿病相关病症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的权利要求I至7中任ー项的化合物或其药学上可接受的盐施用给需要该治疗的动物的步骤12.用于治疗动物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝脏胰岛素抗性的方法，其包括将治疗有效量的权利要求I至7中任ー项的化合物施用至需要该治疗的动物的步骤13.用于治疗或延迟动物2型糖尿病和糖尿病相关病症的进展或发作的方法，其包括将权利要求8至10中任一项的药物组合物施用给需要该治疗的动物的步骤14.权利要求13的方法，其中2型糖尿病和糖尿病相关病症的进展或发作被延迟15.用于治疗动物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝脏胰岛素抗性的方法，其包括将权利要求8至10中任一项的药物组合物施用至需要该治疗的动物的步骤
技术领域

本发明涉及用作こ酰辅酶A羧化酶的抑制剂的经取代的吡唑并螺酮(pyrazolospiroketone)化合物,及其用于治疗可通过抑制こ酰辅酶A羧化酶而进行调节的疾病、病况或病症的用途
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂的制作方法こ酰辅酶A羧化酶(ACC)为在大多数物种中发现的酶家族，且经由催化从こ酰辅酶A产生丙ニ酰基-CoA而与脂肪酸合成和代谢有夫。在哺乳动物中，已确定了 ACC酶的2种同种型。ACC1，其在脂质合成组织(诸如脂肪和肝脏)中以高水平表达，控制长链脂肪酸的生物合成中的第一关键步骤。如果こ酰辅酶A不被羧酸化以形成丙ニ酰基-CoA，那么其将使用柠檬酸循环(Krebs cycle)进行代谢。ACC2，其是肝脏ACC的次要组分，但在心脏和骨骼肌肉中是主要的同种型，催化在线粒体的胞质表面产生丙ニ酰基-CoA，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶调节在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通过增加脂肪酸利用和通过阻止从头脂肪酸合成的増加，ACC抑制剂(ACC-I)的慢性施用也可在消费高或低脂饮食的肥胖者体内耗尽肝脏和脂肪组织甘油三酯(TG)储存，从而导致体脂肪的选择性损耗。Abu-Etheiga等人进行的研究表明，ACC2在控制脂肪酸氧化中起关键作用，因此，其提供了抗肥胖和肥胖相关疾病(诸如2型糖尿病)的治疗靶标。參见Abu_Etheiga，L.，等人，‘-Acetyl-しoA carboxylase2 mutant mice are protected against obesity anddiabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets’TNAS, 100(18) 10207-10212(2003)。也參见Choi, C. S.，等人,“Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improvesinsulin sensitivity”PNAS, 104(42) 16480-16485(2007)。肝脂质累积引起肝脏胰岛素抗性且促成2型糖尿病的发病变得越来越清楚。Salvage等人证明，ACCl和ACC2两者都參与调节肝细胞中的脂肪氧化，而ACCl (大鼠肝脏中的主要同种型)为脂肪酸合成的唯一调节剂。此外，在他们的模型中，需要2种同种型的组合減少以显著地降低肝脏的丙ニ酰基-CoA水平、增加喂食状态的脂肪氧化、減少脂质积累和改善胰岛素的体内作用。因此，显示肝脏ACCl和ACC2抑制剂可用于治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝脏胰岛素抗性。參见,Savage, D. B.等人,“Reversal of diet-inducedhepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisenseoligonucleotideinhibitors of acetyl-CoA carboxyla ses I and 2，，J Clin Invest doi :10. 1172/JCI27300。也參见，Oh, ff.,等人，“ Glucose and fat metabolism in adipose tissue ofacetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice”PNAS, 102(5) 1384-1389(2005)。因此，需要包含ACCl和/或ACC2抑制剂的药物，以通过抑制脂肪酸合成和通过增加脂肪酸氧化来治疗肥胖和肥胖相关疾病(诸如，NAFLD和2型糖尿病)。发明概述本发明涉及具式(I)结构的化合物本发明提供了式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R4如本文中所定义；其药物组合物；以及其在治疗动物中的可通过抑制乙酰辅酶A羧化酶进行调节的疾病、病况或病症中的用途。

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