专利名称：取代的萘基-嘧啶化合物的制作方法取代的萘基-嘧啶化合物相关申请的交叉參考本申请权利要求2009年12月30日递交的美国临时申请号61/290913的优先权和权益，其内容通过引用全文结合到本文中。癌症在美国是仅次于心脏病的第二大主要死亡原因(Cancer Facts and Figures2004, American Cancer Society, Inc. ) 尽管癌症诊断和治疗最近取得进展,如果癌症早 期发现，手术和放射治疗可为有疗效的，但目前的药物治疗对转移性疾病主要是治标并且很少提供长期治疗。即使新的化疗药物进入市场，在耐药性肿瘤治疗中仍然需要以单ー疗法有效或者与作为ー线疗法以及作为ニ线和三线疗法的现有药物联合的新药。癌细胞被定义为异质的。例如，在单ー的组织或细胞类型中，多种突变“机制”可能导致癌症发展。因此，异质性经常存在于起源于不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤的癌细胞之间。与某些癌症有关的常见的突变“机制”可能在一种组织类型和另ー种组织类型之间是不同的(例如，导致结肠癌的常见的突变“机制”可能不同于导致白血病的常见“机制”)。因此经常难以预测ー种具体的癌症是否应答于特定的化疗药物(Cancer Medicine,第 5 版，Bast 等，B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。调节正常细胞生长和分化的细胞信号转导通路的成分，当错调时导致细胞增殖性疾病和癌症的发展。细胞信号传导蛋白的突变可造成这样的蛋白在细胞周期内以不适当的水平或在不适当的时间变为表达的或激活的，这继而可导致失控的细胞生长或细胞-细胞附着性质的变化。例如，受体酪氨酸激酶通过突变，基因重排，基因扩增，和受体与配体两者的过度表达的失调參与人类癌症的形成和发展。AKT蛋白家族，其成员也称作蛋白激酶B(PKB)，在哺乳动物细胞信号传导中起重要作用。在人体内，AKT家族中存在三种基因Aktl、Akt2和Akt3。这些基因对丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族的成员的酶编码。Aktl通过抑制细胞凋亡过程參与细胞生存途径。Aktl也能诱导蛋白质的合成途径，因此在导致骨骼肌肥大和一般组织生长的细胞途径中是ー种关键信号传导蛋白。Akt2在胰岛素信号转导通路中是ー个重要的信号分子并且需要诱导葡萄糖转运。Akt3的作用不太清楚，尽管它似乎主要在脑中表达。AKT家族通过结合和调节许多下游效应器，例如核转录因子-K B、Bcl_2家族蛋白和小鼠双微体2 (MDM2)调节细胞生存和代谢。已知Aktl在细胞周期中起作用。另外，激活的Aktl可使已持续潜在致突变影响的细胞増殖和生存，因此可有助于获得其他基因突变。Aktl也參与血管生成和肿瘤发展。研究表明，Aktl的缺乏增强与皮肤和血管的基质异常有关的病理性血管生成和肿瘤生长。因为它能够阻止细胞凋亡，从而促进细胞存活，Aktl在许多类型的癌症中是ー个主要因素。FGFR2是成纤维细胞生长因子受体家族的成员之一，在它们的成员与整个演变之间氨基酸序列高度保守。FGFR家族成员在它们的配体亲和カ和组织分布中彼此不同。ー个全长代表性蛋白包括由三个免疫球蛋白样域组成的胞外区域、一个单ー的疏水跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶域。蛋白的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，设置下游信号，最终影响有丝分裂和分化。FGFR2基因的活性(表达)的变化与某些癌症有夫。改变基因表达可提高某些与癌症有关的事件，例如细胞増殖，细胞运动和滋养肿瘤生长的新生血管的发展。FGFR2基因在某些类型的胃癌中异常激活(过度表达)，并且这种扩增与更坏的结果有夫。FGFR2的异常表达也在患有前列腺癌的患者体内发现。在美国，患乳腺癌的妇女的60%以上也携帯至少ー种这样的基因突变。70-kDa核糖体蛋白S6 (p70S6)激酶是ー种作用于PI3激酶通路的PIP 3和磷酸肌醇依赖性激酶-I的下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。其目标底物是S6核糖体蛋白。S6的磷酸化诱导核糖体的蛋白质合成。P70S6激酶处于包括mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)在内的信号转导通路中。已知P70S6激酶通过诱导蛋白质合成成分调节细胞生长。已证明p70S6K是ー个双通道激酶，使细胞的存活和生长分别通过包括线粒体BAD和核糖体亚基S6的不同底物信号转导。p70S6激酶在负责获得肿瘤发展期间的侵袭的上皮细胞间质转型(EMT)中起作用。研究已经表明P70S6激酶为PI3激酶的一种下游效应器并且经常在人卵巣癌中激活。研究也证实P70S6激酶的激活指明患有明显边缘性切除原发性肝细胞癌(HCC)的患者体内侵袭性肿瘤行为。因此，需要调节AKT、FGFR2和p70S6基因和治疗增殖性疾病包括癌症的新化合物和方法。本发明解决这些需要。发明概述本发明提供式I-IV的部分取代的萘基-嘧啶化合物和制备式I-IV化合物的方法本发明涉及取代的萘基-嘧啶化合物和合成这些化合物的方法。本发明也涉及含有取代的萘基-嘧啶化合物的药用组合物和通过给予有需要的患者这些化合物和药用组合物治疗细胞增殖性疾病例如癌症的方法。