能够抑制前列腺素d合酶的哌嗪化合物制作方法_北出诚专利（哌嗪,合酶,前列腺素）-早鸽网

能够抑制前列腺素d合酶的哌嗪化合物制作方法

专利名称

能够抑制前列腺素d合酶的哌嗪化合物制作方法
发明者

北出诚, 山根敬子, 田中克尚, 里出良博, 重野和彦
公开日

2012年2月1日
申请日期

2010年3月8日
优先权日

2009年3月9日
申请人

大鹏药品工业株式会社
文档编号

A61P25/28GK102341385SQ20108000988
关键字

哌嗪合酶前列腺素化合抑制能够
权利要求

1.哌嗪化合物或其盐，其由通式(I)表示，2.根据权利要求1所述的哌嗪化合物或其盐，其中 R1为甲基或乙基；R2为羟基、具有一个或多个饱和或不饱和杂环基团作为取代基的CV6烷基、-(C = 0)-N(R3) (R4)或-(C = 0)-0R5 ；R3和R4相同或不同，并各自代表氢或可具有一个或多个饱和或不饱和杂环基团作为取代基的Cp6烷基，或者R3和R4跟与其连接的氮原子一起可形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基； R5代表氢、甲基、乙基、叔丁基或苄基；以及 η为1或23.根据权利要求1或2所述的哌嗪化合物或其盐，其中 R1为甲基；R2为可具有吗啉基、吡唑基或三唑基作为取代基的Ch烷基、-(C = O)-N(R3) (R4)或-(C =0)-0R5 ；且所述三唑基可具有一个或两个取代基； R3和R4跟与其连接的氮原子一起可形成吗啉基； R5代表氢、甲基或乙基；以及 η为24.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的哌嗪化合物或其盐，其中 R1为甲基；R2为可具有1，2，3-三唑基、3，5- 二甲基-1，2，4-三唑基和吗啉基中的任何一个作为取代基的直链 Ch 烷基、-(C = 0) -N (R3) (R4)或 _ (C = 0) -OR5 ； R3和R4跟与其连接的氮原子一起可形成吗啉基； R5代表氢或乙基；以及 η为25.根据权利要求1所述的哌嗪化合物或其盐，其选自N- (4- (4-羟基哌啶-1-基)-苯基)-4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌嗪基)-羰基)氨基-4-苯基哌啶-4-羧酸， 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (4- (4-吗啉甲基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(342-(l，2，4-三唑-1-基)-乙基)吡咯烷-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (4- (4-吗啉乙基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(442-(l，2，3-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(442-(l，2，4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)巧44-(442-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-ι-基)-苯基)-ι-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4- -(吡唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)4-(444-(3-(1，2，4_三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-(3-(l，2，3-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-乙基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4- ((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N- (4- (4-哌啶-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)_羰基)-N44-(444-甲基哌嗪-1-基-羰基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)吗啉乙基羰基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，以及4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N44-(4-(批啶-3-基甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺6.药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1至5所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体7.前列腺素D合酶抑制剂，其包含有效量的权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体8.用于预防和/或治疗前列腺素D2或其代谢物参与的疾病的试剂，所述试剂包含有效量的权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体9.根据权利要求8所述的试剂，其中所述前列腺素D2或其代谢物参与的疾病为过敏性疾病、炎性疾病或肌肉退行性疾病10.用于预防和/或治疗前列腺素D2或其代谢物参与的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给予用于预防或治疗所述疾病的有效量的权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物11.权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物在制备用于预防和/或治疗前列腺素D2或其代谢物参与的疾病的试剂中的用途12.用于预防和/或治疗前列腺素D2或其代谢物参与的疾病的方法中的权利要求1至 5中任一权利要求所述的化合物
技术领域

本发明涉及哌嗪化合物或其盐，以及含有所述哌嗪化合物或其盐作为活性成分的药物组合物，并具体地涉及由于其造血前列腺素D合酶抑制作用而用于预防和/或治疗过敏性疾病、炎性疾病和肌肉退行性疾病的试剂
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：能够抑制前列腺素d合酶的哌嗪化合物的制作方法前列腺素D2(PGD2)为炎性介质，其由抗原和免疫球蛋白E的结合而激活的肥大细胞大量产生和释放(NPL 1)，并认为其在解释过敏性反应中发挥重要作用。在哮喘的支气管肺泡液中检测到高浓度的P⑶2 (NPL 2)，并有报道称支气管狭窄是由哮喘患者而非健康个体吸入前列腺素D2而诱导(NPL 3)。在另一方面，将产生P⑶2的合酶称为前列腺素D合酶。已知存在造血前列腺素D 合酶和脂质运载蛋白型(lipocalin-type)前列腺素D合酶这两种不同类型的合酶。P⑶2 参与包括过敏症的各种疾病的发病和恶化以及身体的调节机制，因此在各种疾病的治疗中能够抑制其过量产生的药物制剂被认为是非常有效的。人造血前列腺素D合酶(H-POTQ主要广泛分布于胎盘、肺、胎儿肝脏、淋巴节、大脑、心脏、胸腺、骨髓和脾。此外，有报道称它们在脑的小神经胶质细胞中、巨核细胞和皮肤的朗格汉氏细胞中，在肝脏中的库普弗细胞中，在诸如树状细胞、肥大细胞和Th2细胞的多种抗原呈递细胞中以细胞水平表达。此外，鉴于H-PGDS在过敏性鼻炎的鼻粘膜或慢性窦炎的鼻息肉的肥大细胞或炎性细胞中高度表达的事实，认为由H-PGDS产生的PGD2在诸如哮喘、鼻窦炎、皮炎和慢性阻塞性肺病的过敏性疾病的发病和恶化中发挥重要作用(NPL4)。此外，在通常不发生H-PGDS 表达的骨骼肌的坏死部分中证实H-PGDS表达(NPL5)。由于该原因，其表明由造血前列腺素 D合酶产生的PGD2参与了伴随组织损伤的疾病，例如肌营养不良症、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎和慢性阻塞性动脉疾病(NPL6)。因此，期望发现H-PGDS抑制剂作为药物制剂的应用，所述药物制剂作为对预防和 /或治疗诸如由造血前列腺素D合酶或其代谢物产生的PGD2参与的过敏性疾病和炎性疾病以及肌肉坏死和外伤性脑损伤的疾病的试剂是有用的。有一些关于H-P⑶S抑制剂的报道(例如，PTL 1和2)，并且专利文献3公开了具有与本发明化合物的结构相似的H-PGDS抑制剂。此外，已经广泛研究作为除H-PGDS抑制剂之外的有用药理学试剂的哌嗪化合物。专利文献4公开了具有呋喃基羰基哌嗪结构的哌嗪化合物作为刺猬信号 (hedgehog signaling)抑制剂。专利文献5公开了多种哌嗪化合物作为与钾通道相互作用的化合物。专利文献6公开了具有哌嗪环的脲化合物作为对于治疗脂肪酸酰胺水解酶参与的疾病有用的化合物。引用列表专利文献PTL 1 :W0 2007-007778PTL 2 :W0 2007-041634PTL 3 :W0 2008-122787PTL 4 :W0 2007-054623PTL 5 :W0 99/007672PTL 6 :W0 2008-023720非专利文献NPL 1 J. Immunol.，129，1627-1631(1982)NPL 2 :N. Eng. J. Med.，315，800-804 (1986)NPL 3 :Ν· Eng. J.Med·，311，209-213 (1984)NPL 4 :Arch. Otolaryngol Head Neck Surg.，133，693-700 (2007)NPL 5 =Acta Neuropatho1. ,104,377-384(2002)NPL 6 :Am J Pathol.，174(5)，1735-1744(2009)发明_既述技术问题本发明的主要目的是提供在低剂量下对于前列腺素D合酶且特别是对于H-PGDS 表现出高抑制效果的新型化合物。本发明的另一从属目的是提供几乎没有副作用且高安全性的药物，所述药物由于它在预防和/或治疗由PGD2介导的疾病中的H-PGDS抑制作用而发挥作用，所述PGD2由合酶或其代谢物产生。问题的解决方案本发明者对具有H-PGDS抑制作用的化合物进行广泛研究并发现由通式(I)表示的新型哌嗪化合物对H-PGDS具有极其优异的抑制作用。本发明者进行进一步的研究并完成本发明。如下文所述，本发明提供了哌嗪化合物、药物组合物、前列腺素D合酶抑制剂以及用于预防和/或治疗前列腺素D2或其代谢物参与的疾病的试剂。1.由通式(I)表示的哌嗪化合物或其盐，本发明涉及由通式(I)表示的哌嗪化合物或其盐，其中R1为C1-6烷基；R2为羟基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、-(C＝O)-N(R3)(R4)或-(C＝O)-OR5；R3和R4相同或不同，并各自代表氢或可具有一个或多个取代基的C1-6烷基，或者R3和R4跟与其连接的氮原子一起可形成饱和杂环基团；R5为氢或可具有一个或多个取代基的C1-6烷基；以及n为1或2。

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