专利名称：3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型物的制作方法3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-脈啶-2，6-二酮的多晶型物本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2004/(^8736，国际申请日为2004年9月 3日，进入中国国家阶段的申请号为200480030852. X，名称为“3- (4-氨基氧代-1，3- 二 氢-异吲哚-2-基)_哌啶_2，6- 二酮的多晶型物”的发明专利申请的分案申请。本申请要求2003年9月4日提交的美国临时申请60/499，723的利益，该申请的 内容在此完整纳入本文作为参考。1.发明领域本发明涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶_2，6_ 二酮的 多晶型物，含有这种多晶型物的组合物，制备这种多晶型物的方法以及使用它们治疗疾病 和病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的方法。2.许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学 和光谱特性。例如，化合物的某些多晶型物相比于其它多晶型物可能更易溶于特定溶剂、可 能更加容易流动，或者可能更易被压缩。参见，例如，P. DiMartino等，J. Thermal Anal., 48 :447-458 (1997)。对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易被生物利用，而其它 形式在某些制备、储存和生物条件下可能更加稳定。从管理立场考虑，这点特别重要，因为 只有当药物满足严格的纯度和特征标准时它们才能被诸如美国食品药品局(U. S. Food and Drug Administration)等机构批准。实际上，化合物的一种具有一定稳定性和物理化学 (包括光谱)性质的多晶型物得到管理机构的批准通常并不意味着这种化合物的其它多晶 型物也会得到批准。在制药领域公知一种化合物的多晶型物会影响诸如该化合物的溶解度、稳定性、 流动性、分级性(fractability)和压缩性，以及含有该化合物的药物产品的安全性和有效 性。参见，例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000，53。因此，发现药物的新多晶 型物可提供许多好处。同为Muller等的美国专利No. 5，635，517和6，281, 230公开了用来治疗和预防许 多疾病和病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)_哌啶-2，6-二酮。3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮的新型多晶型物可进一步开发成治疗这些慢性疾病的制剂，并产生大量的制 剂、制备和治疗益处。3.发明概述本发明包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶_2，6_ 二酮的 多晶型物。在某些方面，本发明提供了在此定义为形式A、B、C、D、E、F、G和H的所述化合物 的多晶型物。本发明还包括这些形式的混合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了制 备、分离和定性该多晶型物的方法。本发明还提供了含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶_2， 6-二酮的多晶型物的药物组合物和单一单位剂型。本发明进一步提供了治疗或预防多种疾病和病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的多晶型物。4.附图的简要说明参考附图可理解本发明的具体方面图1提供了形式A的典型X射线粉末衍射(XRPD)图；图2提供了形式A的典型顶光谱；图3提供了形式A的典型拉曼光谱；图4提供了形式A的典型热重量分析(TGA)曲线和典型差示扫描量热计(DSC)热 分析图；图5提供了形式A的典型水分吸附/解吸附等温线；图6提供了形式B的典型XRPD图；图7提供了形式B的典型顶光谱；图8提供了形式B的典型拉曼光谱；图9提供了形式B的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；图10提供了形式B的典型TG4R结果；图11提供了形式B的典型水分吸附/解吸附等温线；图12提供了形式C的典型XRPD图；图13提供了形式C的典型顶光谱；图14提供了形式C的典型拉曼光谱；图15提供了形式C的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；图16提供了形式C的典型TG-IR结果；图17提供了形式C的典型水分吸附/解吸附等温线；图18提供了形式D的典型XRPD图；图19提供了形式D的典型顶光谱；图20提供了形式D的典型拉曼光谱；图21提供了形式D的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；图22提供了形式D的典型水分吸附/解吸附等温线；图23提供了形式E的典型XRPD图；图M提供了形式E的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；图25提供了形式E的典型水分吸附/解吸附等温线；图沈提供了形式F的样品的典型XRPD图；图27提供了形式F的典型热分析图；图28提供了形式G的典型XRPD图；图四提供了形式G的样品的典型DSC热分析图；图30提供了形式H的典型XRPD图；图31提供了形式H的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；图32提供了形式B的典型XRPD图；图33提供了形式B的典型XRPD图；图；34提供了形式B的典型XRPD图35提供了形式E的典型XRPD图；图36提供了多晶型物混合物的典型XRPD图；图37提供了形式B的典型TGA曲线；图38提供了形式B的典型TGA曲线；图39提供了形式B的典型TGA曲线；图40提供了形式E的典型TGA曲线；图41提供了多晶型物混合物的典型TGA曲线；图42提供了形式B的典型DSC热分析图；图43提供了形式B的典型DSC热分析图；图44提供了形式B的典型DSC热分析图；图45提供了形式E的典型DSC热分析图；图46提供了多晶型物混合物的典型DSC热分析图；图47提供了溶解介质的UV-Vis扫描；图48提供了在溶解介质中的0. 04毫克/毫升的3-(4-氨基氧代_1，3 二 氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的UV-Vis扫描；图49提供了在溶解介质中的0. 008毫克/毫升的3_(4_氨基氧代_1，3 二 氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的UV-Vis扫描；图50提供了 3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6_ 二酮 的校准曲线；图51提供了形式A的溶解度曲线；图52提供了形式B的溶解度曲线；图53提供了形式A、B和E的固有溶出度(intrinsic dissolution)；禾口图M提供了形式A、B和E的固有溶出度。5.发明详述5. 1 定义除非另有说明，术语"治疗"、“处理"和"处置"在文中是指减轻疾病或病症 和/或其至少一种附带症状。除非另有说明，术语"预防"、“防止"和"阻止"在文中是指抑制疾病或病症 的症状或疾病本身。除非另有说明，术语"多晶型物"和"多晶型形式"在文中是指化合物或复合物 的固体晶体形式。同种化合物的不同多晶型物可具有不同的物理、化学和/或光谱特性。 不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如对热或光的稳定性)、压缩性和密度(对于制 剂和产品的制备是重要的)以及溶出速度(可影响生物利用度)。稳定性的差异可由化学 反应性(例如差异氧化，从而含有一种多晶型物的剂型就比含有另一种多晶型物的剂型更 迅速地褪色)或机械特征(例如，片剂在储存时崩解，从动力学上有利的多晶型物转变成热 力学上更加稳定的多晶型物)或这两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于崩 解)的变化而导致。多晶型物的不同物理特性可影响它们的加工。例如，相比于其它多晶 型物，由于其颗粒的性状或粒度分布，一种多晶型物相比于另一种可能更易于形成溶剂，或 者可能更难于过滤或洗去杂质。可通过许多本领域已知的方法获得分子的多晶型物。这种方法包括但不限于熔 融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散和升 华。可用熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于差示扫描量 热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法、 溶液量热法、固态核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱法、拉曼光谱法、热载台光学显微术、扫描 电镜术(SEM)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出 速度。除非另有说明，当文中提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，XRPD、IR、拉曼 和NMR谱)时，术语"峰"是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其 它特殊特征。术语"有效峰"是指至少为光谱或数据中其它峰的中间大小(例如高度)或 至少为光谱或数据中其它峰的中间大小的1. 5、2或2. 5倍的峰。除非另有说明，在文中术语"基本纯的"当用来描述化合物的多晶型物时表示该 化合物的固体形式，它包含这种多晶型物且基本上不含该化合物的其它多晶型物。典型的 基本纯的多晶型物含有大于约80%重量的该化合物的一种多晶型物和小于约20%重量的 该化合物的其它多晶型物，更优选地含有大于约90%重量的该化合物的一种多晶型物和小 于约10%重量的该化合物的其它多晶型物，再优选地含有大于约95%重量的该化合物的 一种多晶型物和小于约5%重量的该化合物的其它多晶型物，且最优选地含有大于约97% 重量的该化合物的一种多晶型物和小于约3%重量的该化合物的其它多晶型物。5. 2多晶型物本发明涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚_2_基)-哌啶_2，6_ 二酮的多晶型物，其具有以下结构
公开了3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。还公开了含有这种多晶型物的组合物，制备这种多晶型物的方法以及其使用方法。