专利名称：含溶于半水性溶剂中的δ－9－四氢大麻酚的吸入组合物的制作方法1.发明领域本发明涉及改善生物利用率的δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚)的速效送递体系。更具体地说，它提供了通过吸入送递到肺、随后送递到血流的稳定组合物，该组合物包含治疗有效量的δ-9-四氢大麻酚(也称为“δ-9-THC”)和药物上可接受的半水性溶剂。2.对相关领域的叙述δ-9-四氢大麻酚现已获得管理部门批准用作癌症化疗中的止吐药以及作为患艾滋病病毒的患者的食欲刺激剂。这种产品现已作为口服软明胶胶囊(其中，药物物质被溶于芝麻油中)以商品名MARINOL?(屈大麻酚)上市了。现有制剂的生物利用率在10～20％范围内，这是由于和口服相关的高第一通过代谢(first pass metabolism)。现有制剂作用的起始时间是0.5～1小时。希望改善生物利用率和加快上述指征的作用起始时间以及治疗备选的病况(例如，脊髓痉挛状态、青光眼和早老性痴呆)。以前提议克服经口送递的局限性的备选途径包括，通过吸入途径施用药物(包括δ-9-四氢大麻酚)。文献中阐述了，例如，证实抽大麻烟(主要成分是屈大麻酚，即，δ-9-THC)可改善生物利用率(60～70％)。然而，抽大麻烟存在明显的缺点，包括，原料杂质、尘细胞活性的抑制和支气管刺激。在1998年2月24日的会议(得到the Instituteof Medicine，National Academy of Sciences，Division ofNeuroscience and Behavioral Health in Washington，D.C.资助)上初次报导中建议的另一种方法是研究和应用在常规喷雾器体系中形成的颗粒尺寸数据，试图增强肺部深处施药途径后δ-9-四氢大麻酚的生物利用率。现有技术中启示的施药途径有应用吸入气溶胶制剂的那些，如Volicer在美国专利5,804,592(1998年9月8日授予的，基于1997年5月7日的临时申请优先权)中所描述的。然而，目前获悉，还没有公开过这样的试验，即，它们应用含δ-9-四氢大麻酚和半水性溶剂(含审慎选择的体积比的醇、水和药物上可接受的二元醇以增强分配)的制剂，在本发明以前也没有关于这样的组合物在温血动物(包括人)中提高的生物利用率的证据。所以，仍希望开发δ-9-四氢大麻酚的新型、安全的、速效送递体系以改善生物利用率，而这种体系正是本发明的主题。本发明优选的特征中有这样的组合物，其中δ-9-四氢大麻酚占约0.1～约200mg/mL，特别是25～50mg/mL；所述溶剂包含乙醇、水和丙二醇；乙醇∶水∶丙二醇的体积比分别选自10～70∶10～30∶20～80范围内的值，总量是100；乙醇∶水∶丙二醇的体积比分别选自10～70∶10∶20～80范围内的值，总量是100；乙醇∶水∶丙二醇的体积比分别是35∶10∶55，总量是100。本发明还涉及δ-9-四氢大麻酚的无菌的或防腐密封的单元剂型和/或多单元剂型，它包含一个容器和一种通过吸入迅速送递到肺、随后送递到血流的稳定组合物(如上文首先定义的)，特别是那些，其中，所述容器包括具有适当内衬的I型琥珀色玻璃(Amber Glass)。对本发明的详细描述很多试验表明，药物制剂对于有效地将δ-9-四氢大麻酚迅速有效送递到肺部来说是关键的。业已发现，本发明的制剂必须是稳定的、烟雾化成小于或等于10μM的粒径以到达肺部，而且药物必须容易分配出送递系统以便输送穿过生物膜而到达血流。δ-9-四氢大麻酚原始药物材料的物理化学特性使它们可制成各种制剂(包括溶液)。δ-9-四氢大麻酚实际上不溶于水(0.003g/mL)。已知该药物物质是极其亲脂性的，报导的油/水系数是9,400,000[Garret和Hunt，药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences)，Vol.63，No.7，pp.1056～1064，1974；以及Thomas等，药理学与实验治疗学杂志(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)，Vol.255，No.1，pp.624～630，1990]。已在本发明的组合物开发中考虑了这些因素。还对本发明至关重要的是，需要选定将释放药物供吸收或使它从剂型中分配出来的物质。δ-9-四氢大麻酚的亲脂性启示了，主要由例如油(诸如芝麻籽油)这样的亲脂性赋形剂制备的制剂(现在获准为口服单元剂型使用)不会是希望的，因为药物不容易分配。就油性赋形剂来说，δ-9-四氢大麻酚应当对制剂具有强亲合性，所以将缓慢地分配出，导致缓慢的吸收，这正是试图避免的问题。半水性溶剂(即，有机溶剂与少而有效量的水的组合)使它们可制备分配出的量意外增大的δ-9-四氢大麻酚的制剂，显然是由于该药物对制剂中的水具有差的亲合性的缘故。由于更容易分配出，一旦在肺部深处从本发明的剂型释放，δ-9-四氢大麻酚就能迅速穿过细胞膜，横过肺泡上皮细胞、间质组织和内皮而到达血流[Thompson，“治疗性气溶胶的药理学”，第2章，药物吸入气溶胶技术(PharmacceuticalInhalation Aerosol Technology)，Ed.Hickey，Marcel Dekker，Inc.New York，pp.29～37，1992]。作为进一步的优点，本发明的δ-9-THC和半水性溶剂的制剂比油基体系更容易烟雾化。正如下文将显示的那样，δ-9-四氢大麻酚易溶于乙醇与等份的乙醇和丙二醇而形成清亮的溶液，它们对本发明来说是“稳定的”，即，在三次冷冻/融化循环之后保持清亮。然而，这样的组合物不符合本发明所要求的容易分配，因为δ-9-四氢大麻酚更倾向处于有机相中而在预期的吸收部位只是缓慢地从剂型中释出。如下文还将详细描述的那样，可往有机相中添加水，所以δ-9-四氢大麻酚能处于溶液中(接近药物的溶解点)，所以，意外地，分配得以增强，并且体内生物利用率得以促进(特别是与静脉内施用同样的制剂相比)。试验还表明，由于半水性溶剂的水含量增大了，而乙醇含量降到一定的水平以下，所以药物容易析出溶液，因而这样的不稳定制剂不再起本发明范围内的剂型的作用。
上文对Thomas的引述启示了，气溶胶粒径影响很多药物在肺中的沉积方式。通常，在约1μM～约10μM范围内的平均质量中值气动直径时的沉积是成功的。至于在肺中送递的最佳结果，从Thomas已知，δ-9-四氢大麻酚应当被定向送递到肺部深处，而这又是通过应用小于约3μM的气溶胶粒径促进的，上述尺寸轻易但意外地用本发明的组合物达到，即，应用常规喷雾器(如下文实施例中所示)，以及用常规剂量吸入器。
要制备本发明的制剂，优选的(但不是必需的)是，在合适的混合器内，就每mL最终组合物来说，溶解1～250mg的δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚)，USP于5～95％v/v乙醇，USP(190proof)或明显等效物，例如异丙醇中；添加20～80％v/v丙二醇，USP，或明显等效物，例如聚丙二醇、聚乙二醇等，以及10～25％v/v纯化的水并混合，然后过滤，转移到储罐中。δ-9-四氢大麻酚在吸入用药物组合物中合适的浓度是0.05～15wt％。优选的浓度是0.02～5wt％。更优选的浓度是0.1～4wt％。本发明的制剂还可包含少但有效量的抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、氯化钠、pH调节剂、抑菌剂、稳定剂、防腐剂等。
为包装本发明的制剂，通过常规方法将制剂转移到单元剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)内，所述容器优选由I、II和III型(更优选由I型)琥珀色玻璃制作，它具有合适的内衬。
至于应用本发明的制剂，δ-9-四氢大麻酚的量可在宽范围内变化。例如，用量可以是约0.001～35mg/kg体重，每天施用一到六次。然而，对动物(特别是人)施用的剂量应当足以在合理的时间期限产生治疗响应。剂量将由所用的具体组合物的浓度和人的病况以及受治疗者的体重来决定。剂量的大小还将取决于可能伴随具体组合物的施用的任何副作用的存在、性质和程度。通过吸入施用的δ-9-四氢大麻酚的合适剂量是0.01～100mg/kg每天，以2～4个均分剂量给出。优选的剂量是0.01～35mg/kg每天。更优选的剂量是0.05～5mg/kg每天。
对优选的实施方案的描述如下实施例阐述了本发明。不能认为它们以任何方式限制权利要求书。半水性溶剂比率是体积比(即，v/v)，总量是100份。
实施例1～7这样测定了δ-9-四氢大麻酚在不同比率的乙醇，USP，净化水和丙二醇中的物理稳定性将0.3mlδ-9-四氢大麻酚(标准物，100mg/mL)置于16×100mm Pyrex管内，添加2.7mL无水乙醇达3.0mL的总体积，摇动管而进行混合。这样导致100∶0∶0的乙醇(E)∶水(W)∶丙二醇(PG)比率和10mg/mL的药物浓度。又按下表1的12个比率重复上述步骤，表1列出了标准δ-9-四氢大麻酚(δ-9-THC)、乙醇(酒精)、净化水(水)和丙二醇的体积，以及将样品进行三轮冷冻/融化(F/T)循环后记录的目测结果。表1.溶剂体系中的δ-9-四氢大麻酚比率(v/v)3次F/T循环后实施例(酒精∶水∶聚丙二醇)的目测结果1A*100∶0∶0 清亮1B*50∶0∶50 清亮170∶10∶20 清亮260∶10∶30 清亮350∶10∶40 清亮440∶10∶50 清亮530∶10∶60 清亮5*10∶10∶80 清亮/振动时呈油滴形式660∶20∶20 清亮740∶20∶40 清亮7A*20∶20∶60 清亮/振动时呈油滴形式7B*30∶25∶45 混浊/可见油滴7C*35∶30∶35 混浊*-对比-1A和1B不是半水性溶剂，而5A、7A、7B和7C在冷冻/融化后都不稳定。
从表1可见，在不同比率的乙醇/丙二醇中，δ-9-四氢大麻酚在受控量的水存在下能保持呈溶液。然而，随着水含量增大而乙醇含量减小到超过某水平时，药物轻易从溶液析出。
实施例8～14重复了实施例1～7的操作以估侧δ-9-四氢大麻酚在选定的载体中递增浓度下的溶解性。基于应用不同溶剂比率(表1)时关于δ-9-四氢大麻酚产生的冷冻/融化数据，选定了由体积比为35∶10∶55的酒精/水/丙二醇构成的载体。该比率使药物具有良好的溶解性，同时保持酒精浓度足够低而容易生产。将试验结果列于表2中表2.δ-9-四氧大麻酚在酒精∶水∶丙二醇(35∶10∶55)(v/v)中的溶解性实施例δ-9-THC浓度目测结果8 0.16mg/mL1清亮，无色溶液9 0.40mg/mL1清亮，无色溶液10 0.80mg/mL1清亮，无色溶液11 25mg/mL 清亮，浅黄色溶液12 50mg/mL 清亮，浅黄色溶液13 75mg/mL 清亮，浅黄色溶液14 100mg/mL 清亮，浅黄色溶液14A*200mg/mL 混浊，黄色溶液1-通过逐次稀释实施例11而配制的*-对比实施例(没能增强分配能力(partionability))结果表明，如果酒精浓度降到低于约35％，药滴就开始形成，说明药物在载体中低于它的溶解点。结果还表明，能用这种制剂配制超过100mg/mL的δ-9-四氢大麻酚浓度，但不能配制200mg/mL。
从吸入所要求的δ-9-四氢大麻酚的生产难易程度和期望的剂量，在临床前研究中评估了实施例8的制剂(35∶10∶55的酒精∶水∶丙二醇)中25mg/mL的药物浓度。按常规方式使用Pari LC Plus喷雾器，产生平均质量中值气动直径为2.96μM的烟雾化粒子，它完全处于肺部深处送递所要求的粒径范围。
在14天多份剂量吸入研究中，用喷雾器对两种动物(大鼠和狗)施用所述制剂。本研究的药物动力学部分的结果表明了在静脉内和吸入送递发现的tmax值之间的可比性。下表3中归纳了单剂量(静脉内和吸入)和多份剂量(静脉内和吸入)δ-9-四氢大麻酚的tmax值表3.关于吸入溶于酒精∶水∶丙二醇(35∶10∶55)(v/v)中的δ-9-四氢大麻酚的动物研究单剂量施药施药 接触平均tmax表观计算tmax物种途径剂量时间(分钟)(分钟)1狗IV 1mg/kg --- 1.8 1.8吸入 2 ″ 8分钟15.67.6大鼠 IV 2mg/kg --- 2.1 2.1吸入 0.5″ 1.25分钟 5.7 4.45吸入 4.8″ 15分钟 33.318.3多份剂量吸入施药 接触 平均tmax表观计算tmax物种途径2剂量时间(分钟)(分钟)1狗 IV 1mg/kg--- 1.81.8吸入2mg/kg8分钟 10.2 2.2吸入5″ 20分钟22.2 2.2吸入15″ 60分钟66 6大鼠 IV 2mg/kg--- 2.12.1吸入2mg/kg5分钟 6 1吸入5″ 15分钟17.4 2.4吸入15″ 45分钟46.2 1.21以(tmax-接触时间)计算的表观tmax。在施用了全部剂量后抽取血样。2IV数据表示单剂量施药。
上述实施例中的数据表明，本发明的δ-9-四氢大麻酚的半水性制剂能在药物的溶解点附近形成稳定的清亮溶液。此外，由于δ-9-四氢大麻酚对制剂具有差的亲合性，所以，它能分配出并穿过细胞膜而迅速到达血流。在对于狗和大鼠进行的单剂量静脉内和14天多份剂量吸入研究中实现的可比性tmax值证实了这一点。
前述专利和出版物都并入本文作参考。
虽然在上文结合具体药物和具体半水性溶剂描述了本发明的原理，但是应清楚地认识到，该描述仅仅是通过实施例进行的，而不是限制本发明的范围。例如，作为原始药物，可使用合成的或天然来源得到的δ-9-四氢大麻酚，以及前体药物、异构体、衍生物、代谢物等。通常，可使用各种含羟基的溶剂，例如，以异丙醇代替乙醇，以聚丙二醇代替丙二醇，只要它们是药物上可接受的即可。所以这样的改变都属于附后权利要求书的完整预期范围。


δ－9－四氢大麻酚在半水性溶剂(例如，35∶10∶55的酒精∶水∶丙二醇，v/v)中的制剂，在药物的溶解点附近形成稳定的清亮溶液。由于δ－9－四氢大麻酚对制剂具有差的亲合性，所以，它能分配出并穿过细胞膜而迅速到达血流。在对于狗和大鼠进行的单剂量静脉内和14天多份剂量吸入研究中实现的可比性t