专利名称：四氢萘-2-醇衍生物的制作方法四氢萘-2-醇衍生物本发明涉及新的四氢萘-2-醇衍生物，包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用，特别是它们在制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌的药物中的应用。雌激素受体(ER)是一种配体激活的转录因子，其属于细胞核激素受体超家族。雌激素在男性和女性的很多生理学过程的调节中发挥重要作用。在人体中，已知两种不同的 ER亚型ERa和ERi3，各自具有不同的组织分布和不同的生物学作用。ERa在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基底细胞和下丘脑中存在较多。文献已经记载了在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺、膀胱、卵巢、睾丸和上皮细胞中ERi3蛋白的表达。因此，亚型选择性配体在这些组织和器官中可能具有吸引力的治疗效用(综述参见J. W. UlIrich和C. P. Miller, Expert Opin. Ther. Patents, 16(2006)559—572)。良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非癌性增大，是老年男性常见的一种疾病。该疾病的特征在于前列腺组织逐渐增大，导致邻近的尿道阻塞并导致尿流障碍。BPH与阻塞性和刺激性排泄症状有关，最突出的症状是膀胱出口阻塞。阻塞性症状包括用力过度、排尿犹豫、尿流力和口径减小、尿流断断续续、不完全排空感以及尿末滴浙。刺激性症状包括尿频、尿急和夜尿症。人们认为，前列腺增大的发生与很多因素有关，但前列腺中存在雄激素是一个必要条件。此外，雌激素也在前列腺的增生中发挥重要作用。J.Cheng等人在 FEBS Lett. 566(2004) 169-172中提出，ER β -选择性激动剂可以通过抑制细胞增殖来用于治疗良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌。老年i3ERKO(ERi3去除)小鼠产生前列腺增生 (0. Imamov等人，PNAS 101 (2004) 9375-9380)，在用雌二醇治疗后，这些β ERKO小鼠发生前列腺上皮内瘤形成(PIN)损害(前列腺癌的前体)。另一方面，α ERKO(ERα去除)小鼠不会发生前列腺增生，以及在雌二醇治疗后的PIN损害(G. P. Risbridger等人，J. Molecular Endocrinology 39^007) 183-188)。这个发现证明了 ER^在前列腺中的保护作用。去除芳香酶(ARKO)的小鼠发生了显著的前列腺增生。近来，据显示，用 ER^-选择性激动剂治疗ARKO小鼠减少了前列腺中的增生性损害(参见S. J. Ellem和 G. P. Risbridger, Nature Rev. Cancer, 7 (2007) 621-627)。作者们也提出了 ER β -选择性激动剂在前列腺癌中可能的保护作用。的确，用雌二醇治疗ARKO小鼠增加了 PIN损害，而用 ER β -选择性激动剂治疗则不会导致PIN损害。前列腺癌的前体损害是高度的ΡΙΝ，这是前列腺的周围区域中的一种增生形式。因此，ERi3-选择性激动剂也可以用于治疗具有高度 PIN的患者，以预防或延迟前列腺癌的发生。此外，另一项研究表明，在临床前前列腺癌模型中ER3的存在可以预防前列腺癌(I. M. Coleman等人，Neoplasia 8(2006)862-878) 人们也已经描述，ER^在前列腺癌转移灶，特别是骨中表达，提示ERi3在前列腺癌骨转移中的保护作用(I. Leav 等人，Am. J Pathol. 159 (2001) 79-92)。前列腺癌是在男性中所诊断的最常见癌症。前列腺癌开始于前列腺的外周区域。在上皮组织中发生癌发生的过程，并在上皮细胞的遗传损伤后开始。性留体，特别是 17β-雌二醇/睾酮(Ε2/Τ)的比例，在前列腺癌的发展中发挥关键作用。前列腺癌发生的过程会随着较长的潜伏期而发生。在年轻男性中已经观察到了前列腺上皮内瘤形成(PIN)，它是前列腺癌的前体。PIN发展成为高度PIN可能需要另外的10 年。此后，可能需要数年来产生转移性癌症。高度PIN主要发生于前列腺的外周区域，70% 的前列腺癌出现于此区域。较长的潜伏期为预防侵入性转移性癌症(骨癌是一种常见的前列腺癌转移)的发展提供了重要的机会。但是，由于这种较长的潜伏期，一些人可能一直没有治疗前列腺癌并最终死于其他病因。药物治疗的目标是抑制雄激素依赖性肿瘤的生长， 并预防它们发展到激素非依赖性转移阶段。雄激素去除治疗显示出了会在激素-应答性前列腺肿瘤(III级和转移性肿瘤)的患者中产生最有益的效果。但是，激素治疗常会导致在治疗约3-5年后产生激素耐受性前列腺肿瘤。因此，尽管有很多治疗可以用于BPH和前列腺癌，但仍然需要替代的化合物和治疗。也有人暗示了 ERβ -选择性配体对其他治疗性适应症中的应用。已经描述了 ERβ 在调节热潮红中的特异性活性(Ε. Ε. Opas等人，Maturitas, 53 (2006) 210-216 ；D. Grady等人，Menopause, 16 (2009) 458-465)。已经描述了 ER β的特异性抗焦虑行为性效应(A. A. Walf和C. A. Frye, Neuropsychopharmacology, 30 (2005) 1598-1609)。此外，观察到了 ER β 对抑郁行为的潜在有益效果(A. A. Walf 等人，Pharmacol. Biochem. Behav.，78 (2004) 523-529)。在乳腺癌细胞系T47D中诱导ERi3显示了通过抑制血管发生来抑制肿瘤生长 (J. Hartman 等人，Cancer Res. ,66(2006) 11207-11213) 用ERi3感染ER-阴性甲状腺髓样癌TT细胞抑制了这些细胞生长。此外， 在感染ER β的细胞中检测到凋亡(M. A. Cho等人，Journal of Endocrinology, 195(2007)255-263)。由于ERi3去除的小鼠显示比它们野生型对应物更少的黄体，人们也描述了 ERi3 在卵泡生长中的作用(H. A. Harris, Mol. Endocrinol. , 21 (2007) 1-13) 在卵巢癌中，发现了 ERi3表达的缺失和恶性转化之间的关系。与II-IV阶段的疾病相比，ERi3表达在I阶段的疾病中显著更高。人们发现，较高的ERi3表达与较长的无疾病生存期以及总生存期之间显著相关(K. K. L.Chan等人，Obstet. Gynecol., 111(2008) 144-151)。此外，在卵巢癌细胞系中引入ERi3减少了增殖和侵入，增加了细胞凋亡(G. Lazennec, Cancer Lett. ,231 (2006),151-157)。已经显示，在HLA-B27小鼠中用ER β -选择性配体治疗慢性肠炎，并在佐剂诱导的类风湿性关节炎模型中有效减少关节肿胀(H. A. Harris等人，Endocrinology, 144(2003)4241-4249)，因此在炎性肠病和/或关节炎中具有治疗潜力。在慢性炎症的另一个模型中也已经证明了 ER β -选择性配体的这种抗炎效果。ERii-选择性化合物在实验诱导的子宫内膜异位模型中减少了子宫内膜的损害 (H. A. Harris 等人，Hum. R印rod.，20 (2005) 936-941)。0. Wada-Hiraike 等人 in Biochem. Soc. Trans. ,34(2006) 1114-1116)描述了 ER β 在结肠癌中的保护作用。选择性雌激素受体β (ERi3)化合物是现有技术已知的。W001/64665描述了色满衍生物，相对于ERa，其显示了是ERi3的选择性激动剂。这些化合物被描述为可以用于与雌激素受体有关的医学治疗，例如用于避孕的那些，或者用于治疗或预防良性前列腺肥大、心血管疾病、绝经主诉、骨质疏松症、雌激素依赖性肿瘤控制或中枢神经系统疾病，如抑郁或阿尔茨海默病。它们特别适合用于治疗骨质疏松症、心血管疾病、前列腺疾病和中枢神经系统疾病，如抑郁或阿尔茨海默病，但是未提供对任意这些治疗适应症的生物活性数据。EP 00200713. 6提及了具有与WO 01/64665中所述色满衍生物类似的1_苄基-3-苯基-四酮(或四氢化萘)骨架的化合物，但是在其中实际上并未公开这些化合物的具体例子。WO 03/044006公开了取代的苯并吡喃作为选择性雌激素受体β激动剂，据描述其可以用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神经变性疾病、尿失禁、中枢神经系统(CNS)疾病、胃肠(GI)道疾病和骨质疏松症。相对于ER α，所述苯并吡喃对ERi3的选择性是很低的。没有给出体内数据。WO 2006/088716公开了取代的四氢萘作为选择性雌激素受体β激动剂，据描述其可以用于治疗良性前列腺肥大、肥胖、痴呆、高血压、失禁、结肠癌、前列腺癌、不育症、抑郁、白血病、炎性肠病和关节炎。没有给出所述四氢萘相对于ERα的对于ERi3的选择性数据，而且没有给出体内数据。本发明提供一系列的四氢萘-2-醇衍生物，更具体地是下式1的6-(4-羟基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇衍生物，它们是选择性ER β激动剂，并且尤其可以用于预防或治疗LUTS、BPH和前列腺癌，本发明涉及新的四氢萘-2-醇衍生物，包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用，特别是它们在制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、热潮红、焦虑、抑郁、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、炎性肠病、关节炎、子宫内膜异位和结肠癌的药物中的应用。