含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂制作方法_孔韧专利（含脲基,杂芳,双环）-早鸽网

含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂制作方法

专利名称

含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂制作方法
发明者

孔韧, 江山, 王其杉, 邢兴龙
公开日

2011年5月18日
申请日期

2010年8月20日
优先权日

2009年8月24日
申请人

苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司
文档编号

A61P17/00GK102066372SQ201080001560
关键字

含脲基杂芳双环化合物
权利要求

1.-种如化学式I或II所示的化合物及其药学上可接受的盐，2. 一种如权利要求1所述的化合物，其中X，Y，Z，V和U是各自独立的C-R1，因此给定如化学式Ia或IIa的化合物，其中R1基团可以是相同或不同的3.—种如权利要求2所述的化合物，其中每一个R1是氢，L’是共价键4.一种如权利要求1所述的化合物，其中Y是N，同时X，Z，V和U是各自独立的C-R1，因此给定如化学式Λ或IIb的化合物，其中R1基团可以是相同或不同的5.一种如权利要求4所述的化合物，其中每一个R1是氢，L’是共价键6.一种如权利要求1所述的化合物，其中Z是N，同时X，Y，V和U是各自独立的C-R1，因此给定如化学式Ic或IIc的化合物，其中R1基团可以是相同或不同的7.8. —种如权利要求1所述化合物，这种化合物来自化学式I;X是N;同时Y，Z和V是各自独立的C-R1，因此给定如化学式Id的化合物，其中Rl基团可以是相同或不同的9.一种如权利要求8所述的化合物，其中每一个R1是氢，L’是共价键10.一种如权利要求1所述化合物，这种化合物来自化学式I ;X和Z是N ；同时Y和V 是各自独立的C-R1，因此给定如化学式Ie的化合物，其中R1基团可以是相同或不同的11.一种如权利要求10所述的化合物，其中每一个R1是氢，L’是共价键12.—种如权利要求1所述化合物，其中L是亚烷基，可选择性地被一个或多个独立的 R3基团取代13.—种如权利要求12所述化合物，其中L是亚烷基14.一种如权利要求13所述化合物，其中L是亚甲基，亚乙基，亚丙基，或亚异丙基15.一种如权利要求14所述化合物，其中L’是共价键16.一种如权利要求1所述化合物，其中L’是共价键17.—种如权利要求1所述化合物，其中Ar是苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，恶唑基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基， 2-氧吲哚基，或二氢吲哚基，并可选择性地被一个或多个独立的卤素，烷氧基，烷基，卤代烷氧基，氰基，氧基，或选择性取代的杂环烷基取代18.—种如权利要求17所述化合物，其中L’是共价键19.一种如权利要求18所述化合物，其中L是亚烷基20.—种如权利要求19所述化合物，其中L是亚甲基，亚乙基，亚丙基，或亚异丙基21. 一种如权利要求19所述化合物，其中A是Al-a，Al_b，Al_c，Al_d，Al_e，Al-f, Al-g, Al-h, Al-i，A2-a，A2_b，A3_a，A3_b，A3_c，A3_d，或 A3_e，上述每个基团选择性地被一个或多个R5基团取代22.—种如权利要求21所述化合物，其中A是Al-a, Al_b，Al_d，Al_e，Al-g, A2_a， A2-b，A3-a或A3-c，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R5基团取代23.—种如权利要求22所述化合物，其中A是Al-a, Al_b，Al_d，Al-g, A2_a或A2_b，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R5基团取代24.—种如权利要求23所述化合物，其中A是Al-a或A2_a，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R5基团取代25.一种如权利要求M所述化合物，其中A是Al-a或A2_a26.—种如权利要求1所述化合物，其中4是41-3^1-13^1-(3^1-(1^1-6^14^11， Al-h，Al-i，A2-a，A2_b，A3_a，A3_b，A3_c，A3_d，或 A3_e，上述每个基团选择性地被一个或多个R5基团取代27.一种如权利要求26所述化合物，其中A是Al-a, Al_b，Al_d，Al_e，Al-g, A2_a， A2-b，A3-a或A3-c，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R5基团取代28.—种如权利要求27所述化合物，其中A是Al-a, Al_b，Al_d，Al-g, A2_a或A2_b，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R5基团取代29.—种如权利要求28所述化合物，其中A是Al-a或A2_a，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R5基团取代30.一种如权利要求四所述化合物，其中A是Al-a或A2-a31.一种如权利要求1所述化合物，这种化合物是32.—种如权利要求1所述化合物，其中Ar是苯基，可选择性地被一个或两个或三个或四个取代基取代，每个取代基各自独立选自氟，溴，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，或氧代吡咯烷基；或Ar是吲哚啉，可选择性地被一个或两个或三个或四个取代基取代，每个取代基各自独立选自氟，溴，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，或氧基33.一种如权利要求1所述化合物，该化合物是1--苯基-3-[l-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_-IH-吲哚-4-基]脲1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_-IH-吲哚-4-基]脲1--(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_-IH-吲哚-4-基]脲1-(2-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲1--(3-氯苯基)-3-[1--(IH-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲-(4-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 - -甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；- -甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；-(2，5-二甲氧基苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基]哚-4 脲；-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲 -基]脲；-(2-氟-5-甲基苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3- [1- (1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-叼丨哚-4-基]-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；(2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；44-(5-氧代四氢吡咯基-2-基)苯基]-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；-苯基-3-[l--(IH-吡咯[2，3-b]吡啶_4-基甲基)-1Η-吲哚_4-基]脲；-(2-氟苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-1Η-吲哚H-基]脲；-(3-氟苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-1Η-吲哚H-基]脲；-(4-氟苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-1Η-吲哚H-基]脲；-(2-氯苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-1Η-吲哚H-基]脲；-(3-氯苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-1Η-吲哚H-基]脲；-(4-氯苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-1Η-吲哚H-基]脲；-(2-溴苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-IH-吲哚H-基]脲；-(3-溴苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-IH-吲哚H-基]脲；-(4-溴苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-IH-吲哚H-基]脲；-(2-甲苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-IH-吲哚H-基]脲；-(3-甲苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-IH-吲哚H-基]脲；-(4-甲苯基-3-[-(IH--吡咯[2，3-b]吡啶H-基甲基)-IH-吲哚H-基]脲；-(2-甲氧苯基)-3-_[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；-(3-甲氧苯基)-3-_[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；-(4-甲氧苯基)-3-_[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；-(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； 1-(3-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； 1-(4-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； 1-(2-甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2，5- 二甲氧基苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-甲基苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；144-(5-氧代四氢吡咯基-2-基)苯基]-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-苯基-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲； 1-(2-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1- -氟苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1- -氯苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(3-氯苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1- -氯苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一ι-基]脲；1- -溴苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一ι-基]脲；1-(3-溴苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一ι-基]脲；1- -溴苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(2-甲苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(3-甲苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(4-甲苯基-3-[-(IH--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1- -甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二二氢-IH-吲哚一I-基]脲；1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(H-吡咯[2，3-b]卩比啶-3-基甲基)-2，3_ 二二氢-IH-吲哚一I-基]脲；1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二二氢-IH-吲哚一I-基]脲；1-(2-三氟甲氧苯基)-3_[-(IH-吡咯[2，3-b]吡啶--3-基甲基)-2，3-—二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(3-三氟甲氧苯基)-3_[-(IH-吡咯[2，3-b]吡啶--3-基甲基)-2，3-—二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(4-三氟甲氧苯基)-3_[-(IH-吡咯[2，3-b]吡啶--3-基甲基)-2，3-—二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(2-三氟甲基苯基)-3_[-(IH-吡咯[2，3-b]吡啶--3-基甲基)-2，3-—二氢-IH-吲哚一l·-基]脲；1-(3-三氟甲基苯基)-3_[-(IH-吡咯[2，3-b]吡啶--3-基甲基)-2，3-—二氢-IH-吲哚一ι-基]脲；1-(4-三氟甲基苯基)-3_[-(IH-吡咯[2，3-b]吡啶--3-基甲基)-2，3-—二氢-IH-吲哚一ι-基]脲；1-(2-腈基苯基)-3-[1-(H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3_ 二二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1- (3-腈基苯基)-3-[l - (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-腈基苯基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2，5-二甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2, 3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-甲氧苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶 _3_ 基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶 _3_ 基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-三氟甲基-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；144-(5-氧代四氢吡咯基-2-基)苯基]-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-苯基-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲； 1-(2-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲[2，3-b]吡啶-3-基甲基ΡΖ^-^^-Ι ] 吡啶-3-基甲基ΡΖ^-^^-Ι ] 吡啶-3-基甲基ΡΖ^-^^-Ι ] 吡啶-3-基甲基)-2，3-哚-4-基]脲；1-(2-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2,3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2,3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2,3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-腈基苯基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(3-腈基苯基)-3-[l-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(4-腈基苯基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2，5-二甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2, 3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-甲氧苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶 _4_ 基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶 _4_ 基甲基)-2,3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-三氟甲基-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-5-基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；144-(5-氧代四氢吡咯基-2-基)苯基]-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-4-基]脲；1- 氯-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-溴-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；1-(2-氟-6-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基][2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；L-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 氢-IH-吲哚-4-基]脲34. 一种如权利要求1所述化合物，该化合物是L-苯基-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(2-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲-(4-吗啉代甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-甲基-5-氟苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-甲基-5-氯苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-甲基-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基] 氯-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-溴-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2,3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-氟-6-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(4-吗啉代甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-甲基-5-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-甲基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-甲基-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；脲；脲；脲；脲；哚-4 哚-4 脲；脲；-(2-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]脲； -(4-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(2-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]脲 _(3-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]脲 -(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-氟-5-氯苯基)-3-[l- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-叼丨哚-4-基]-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_1Η_吲 -基]脲；-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲 -基]脲；-(2，5-二甲氧基苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-叼丨哚-4-基]-苯基-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(2-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 - -溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(3-甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(3-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲脲；脲；脲；哚-4 脲；脲；脲；脲；-(4-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(3-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(4-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； -(2-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]脲 _(3-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-叼丨哚-4-基]-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_1Η_吲 -基]脲；- -溴-5-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-甲基-3-氟苯基)-3- [1- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基] -(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-(2-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； L-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_2，3_ 氢-IH-吲哚-4-基]脲35. 一种如权利要求1所述化合物，该化合物是L-(2-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-甲苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(2-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(4-氟苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲 -(3-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； _(3-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]脲； 44-三氟甲苯基)-3-[1-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； - -氟-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲；脲；1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]1-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-IH-叼丨哚-4-基]脲；1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；1-(3-氯苯基)_-3--[1--(IH-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_-IH-吲哚-ζι-基]脲1--(4-溴苯基)_-3--[1--(IH-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_-IH-吲哚-ζι-基]脲1-(3-甲苯基)_-3--[1--(IH-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_-IH-吲哚-ζι-基]脲1--(2-氟苯基)_-3--[1--(IH-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_-IH-吲哚-ζι-基]脲1-(3-腈基苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲； 1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]脲；或1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-IH-吲哚-4-基]脲36.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效剂量的权利要求1-35中任何一项的化合物和药学上可接受的载体37.一种治疗经蛋白激酶中介的疾病的方法，该方法包括给予病人治疗有效剂量的权利要求1-35中任何一项的化合物或者权利要求36中的药物组合物38.一种如权利要求37所述的方法，其中激酶包括VEGFR2，c-Met, RON, PDGFR α， PDGFR β，c-Kit, CSF1R, EphA2, Alk, Tie_l，Tie_2，Flt3, FGFRl，FGFR2，FGFR3, FGFR4, EGFR, Her2, Abl, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Src, Lck, IGF-IR 或 IR039.一种如权利要求37所述的方法，其中治疗的疾病包括肿瘤，类风湿性关节炎，自身免疫疾病，急性炎症，肾炎，糖尿病视网膜症，银屑病和黄斑变性
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专利名称：含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂的制作方法含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂蛋白激酶构成了人类酶的最大家族，包含超过500种蛋白。激酶在细胞许多的基础生物过程中扮演重要角色，包括但不限于细胞增殖、存活、运动、形态形成、血管发生等。此外，多数激酶被发现与许多病理过程相关，如癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病、眼部疾病和心血管疾病等。通常情况下，激酶通过磷酸化信号通道的下游蛋白来传递细胞-细胞之间或者细胞内的信号。下游蛋白被激活，这样信号可以在信号级联中一步一步往下传递。在正常的生理条件下，这些信号转导通道在细胞中受到很好的调节。作为对细胞内或者细胞间环境的响应，他们被适当的激活或者关闭。在许多病理过程中，一个或者多个信号转导通道经常会表现得过于活跃，从而导致疾病的发生和发展。因此，使用化学或者生物制剂抑制疾病过程中激酶的功能，截断病理过程中的信号通道，可以阻断或者减缓疾病的发展，从而获得针对相关病人的临床效果。在许多与疾病相关的激酶中，受体酪氨酸激酶 C-Met (HGF/SF 受体)，VEGFR2 (KDR，Flkl)，PDGFR^ 和 c-Kit 得到了很好的研究，且在临床治疗疾病中被认为是有效的靶点，如在癌症，自身免疫疾病，炎症疾病和眼部疾病等疾病中。见 Carmeliet，P.，Nature，2005，438 :932-936 ；Ferrara，N. et al.，Nature，2005，438 967-974 ；Comoglio,P. M. et al. ，Nature Reviews =DrugDiscovery,2008, 7 :504_516。血管发生，即在现存血管的基础上形成新血管，在病理过程中扮演着重要角色，包括癌症、慢性炎症、糖尿病视网膜症、银屑病、类风湿性关节炎以及黄斑变性。抗血管生成疗法代表着治疗实体瘤和其他与血管生长紊乱有关疾病的有潜力的重要手段。从一系列已批准的用于癌症治疗的抗血管生成抑制剂药物来看，如bevacizumab、sorafenib以及 sunitinib，其临床效果不断得到确认。见 Atkins，M. et al.，Discovery，2006，5 :279-280 ； Wilhelm, S.et al. , Nature Reviews :Drug Discovery,2006, 5 :835_8440血管生成过程需要多种血管生长调节因子以及各种类型的细胞共同参与。许多重要的血管生成调节因子已经被发现，包括VEGF、FGF和血管蛋白1和2(angiopoietin land 2，或Ang land Ang 2)，他们结合内皮细胞表达的相应受体(依次为VEGFRs、FGFRs和Tiel、 Tie2)。血小板源生长因子(PDGF)结合其受体PDGFRa和PDGFR^，其中PDGFRa表达于分泌VEGF的血管基质细胞表面，而PDGFRβ则表达于血管周细胞核平滑肌细胞表面。以上各种分子，包括VEGF、FGF、PDGF、VEGFRs、FGFRs、PDGFRs、Tiel和Tie2，是多个不同信号通道的重要组分，这些信号通道共同调节生理和病理过程中的血管生成。在这些分子中，由VEGFR2 介导的信号转导通道在肿瘤的血管生成中扮演尤为关键的角色。许多针对单一的血管生成信号通道组分分子如VEGF和FGF的单克隆抗体已被研制出来，可用于抑制血管生长，它们在临床前和临床研究中均表现出延缓肿瘤生长的功效。但是，对于线性的信号通道来说，针对该通道的单一组分进行抑制不如针对该通道的多个组分同时抑制有效。因此，发展多靶点的小分子激酶抑制剂被认为有望获得更为有效的血管生成抑制效果。由于VEGFR2和PDGFR^同时是sorafenib和sunitinib的靶标，因而这两种药物的临床疗效毫无疑问地证实了 VEGFR2和PDGFRii激酶是疾病治疗的重要靶点，比如癌症。见Atkins，M. et al.，supra ；Wilhelm, S. et al.，supra。c-Kit原癌基因，也被命名为KIT、⑶-117、干细胞因子受体或柱状细胞生长因子受体，它是酪氨酸激酶受体，split激酶区域亚家族成员之一。干细胞因子(SCF)，c-Kit的天然配体对c-Kit的活化，启动了受体的二聚化和酪氨酸残基Tyr567和Tyr719的自磷酸化。见Chian R. et al，Blood，2001，98 1365-1373。c_Kit介导的信号传导在细胞的迁移和分化包括增殖、存活、附着和趋化作用中扮演重要角色。见Lirmekin D.，Int. J. Biochem. Cell Biol.，1999，31 :1053-1074。c-Kit的表达在多种人类恶性肿瘤中均有报道，如小细胞肺癌(SCLC)，肠胃间质肿瘤(GIST)，结肠直肠癌等。作为在癌症治疗中已被证实为有效的靶标，c-Kit抑制剂如Gleevec 被用于治疗CML，GIST和其他癌症。C-Met酪氨酸激酶是细胞表面受体，在正常情况下由其天然配体-肝细胞生长因子(HGF)/离散因子(Scatter factor)活化。通过与HGF的结合，c_Met蛋白发生自磷酸化而活化，并动员下游效应因子结合到其胞浆区域。其结果是得到多蛋白信号转导复合体，可进一步活化内皮细胞中的多个下游胞内信号转导事件，最终导致广泛的细胞反应，包括但不限于增殖、存活、血管生成、伤口愈合、组织再生、扩散、运动和侵染等反应。见，如 Comoglio, P. M. et al., supra ；and Benvenuti, S.and Comoglio, P.Μ. , J.Cellular Physiology,2007, 213 :316_325。大量的证据表明，c-Met是癌症治疗中的重要靶点之一。见Knudsen，B. S. etal.， Current Opinion in Genetics & Development，2008，18 :87_96。 c_Met|^ $》J^· 基因，在多种肿瘤中，经常可以发现c-Met基因的基因扩增、过度表达、突变或者非正常性激活，这表明了它在肿瘤生长、侵袭和转移中所起的作用。此外，在治疗过程中发现在对 EGFR药物产生耐药性的实体瘤中，c-Met的表达大量增加，这表明c_Met的表达激活是对 EGFR 信号通道的补偿。(见，如，Smolen，G. A. et al. ,Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2006,103 2316-2321 ；Lutterbach, B. et al.，Cancer Res.，2007，67 :2081-2088)。因此,可以认为，针对c-Met信号通道进行阻断能够治疗全部或者部分由c-Met主导生长的实体瘤(见，如 Smolen, G. A et al.，supra)。因此，发展针对c-Met的小分子激酶抑制剂用于治疗癌症在药学上是有发展前景的。有研究报道抗血管生成治疗法可以导致肿瘤细胞的局部侵染和末端转移，从而引起了肿瘤的恶性生长(见，如 Ebos，J.M. L. et al.，Cancer Cell,2009,15 :232-239 ； Paez-Ribes, Μ. et al.，Cancer Cell,2009,15 :220-231)。这个预料之外但却非常重要的发现对发展新一代抗血管生成治疗法提出了新的要求。新一代治疗法不但要能够破坏肿瘤的血管新生，阻碍肿瘤生长，而且同时要能够阻止肿瘤的侵染和转移。由于c-Met在肿瘤的侵染和转移中所扮演的重要角色，可以想象，在实体瘤的治疗中，相较于现有的抗血管生成治疗法，能同时抑制VEGF/VEGFR2和c-Met信号通道的治疗法将产生更好的临床疗效(见， tU Loges, S.et al. , Cancer Cell，2009，15 :167-170)。本发明提供一种解决方案，该方案为联合了两种抗肿瘤治疗机理即靶向针对一个或多个蛋白激酶的小分子药物(如VEGFR和c-Met)，能产生比现有的抗血管生成治疗法更好的临床疗效。简要说明本发明提供了具有化学式I或者II的化合物，以及使用这些化合物通过抑制一个或者多个蛋白激酶(如，VEGFR2、C-Met、PDGFR、c-Kit, CSF1R、EphA2或它们的任何组合)以治疗肿瘤、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病视网膜症、银屑病、黄斑变性的方法。在一方面，本发明提供了如化学式I或II的化合物及其晶体形式、螯合物、非共价复合物、前体药、立体异构体、溶剂合物、N-氧化物、药学上可接受的盐以及混合物。本发明提供含脲基的5，6元双环杂芳基化合物I和II，以及使用其治疗由蛋白激酶引起的疾病，这些激酶包括VEGFR2，c-Met，PDGFRβ，c-Kit，CSF1R或EphA2。

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