作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮制作方法

安娜·凯特琳·扎德宁斯, 李蓓

2012年2月15日

2008年9月11日

2007年9月11日

杏林制药株式会社

A61P31/18GK102351880SQ20111020527

gsk 氰基 抑制剂 氨基 作为

1.式I的化合物2.如权利要求1所述的化合物，其中Rla和Rlb各自为低级烷基3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Rla和Rlb各自为甲基4.如权利要求1所述的化合物，其中Rla为氢和Rlb为低级烷基5.如权利要求1或4所述的化合物，其中Rla为氢而Rlb为甲基6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中Rle被一个或两个甲基基团取代t7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式8.如权利要求7所述的化合物，其中Rld为氢或甲基9.如权利要求7或8所述的化合物，其中Rld为氢10.如权利要求7或8所述的化合物，其中Rld为甲基11.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式12.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式13.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式14.如权利要求11所述的化合物，其中该化合物具有式15.如权利要求13所述的化合物，其中该化合物具有式16.如权利要求12所述的化合物，其中该化合物具有式17.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式18.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式19.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式20.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式21.如权利要求1所述的化合物，其选自22.式II的化合物23.如权利要求22所述的化合物，其中该化合物具有式24.如权利要求22或23所述的化合物，其中该化合物具有式25.如权利要求22- 任意一项所述的化合物，其中该化合物具有式26.如权利要求25所述的化合物，其中该化合物具有式27.如权利要求22- 和沈任意一项所述的化合物，其中该化合物选自28.包含如权利要求1-27任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物29.抑制GSK-3作用的方法，其包括施用如权利要求1-27任意一项所述的化合物30.用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的方法，其包括施用如权利要求1-27任意一项所述的化合物31.如权利要求30所述的方法，其中所述GSK-3介导的疾病是糖尿病、与糖尿病相关的病症、阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、进行性核上性麻痹症、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森症-失智复合症、皮克氏病、皮层基底节变性、额颞痴呆、亨丁顿氏舞蹈症、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、神经外伤性疾病、抑郁症、双相情感性精神障碍、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、败血病、胰癌、卵巢癌或骨质疏松症32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述GKS-3介导的疾病是糖尿病33.如权利要求1-27任意一项所述的化合物，其用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病34.如权利要求1-27任意一项所述的化合物在制备用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的药物中的用途35.生产的物品，其包含包装材料；权利要求1-27任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其包含在所述包装材料内，可用于治疗、预防或改善GSK-3 介导的疾病；和说明所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被用于治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的标签

提供了用于治疗GSK-3介导的疾病的化合物、组合物和方法在一个实施方案中， 本发明所提供的化合物是氰基氨基喹诺酮，其是GSK-3抑制剂在一个实施方案中，本发明所提供的化合物是四唑并氨基喹诺酮，其是GSK-3抑制剂糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其具有各自由不同的基因编码的 α 和 β 异构形式(Coghlan 等人，Chemistry & Biology，1，793-803 Q000)； 和 Kim 和 Kimmel，Curr. Opinion Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000)) 已经表明 GSK-3 与各种疾病相关，包括糖尿病、阿耳茨海默氏病、CNS病症如躁狂抑郁症和神经退行性疾病、和心肌肥大(参见，例如 WO 99/65897 ；WO 00/38675 ；和 Haq 等人，J. Cell Biol. (2000) 151, 117)这些疾病可源于或者可导致GSK-3参与作用的特定细胞信号转导途径的异常运行已发现GSK-3磷酸化一系列调节蛋白并调整这些调节蛋白的活性这些蛋白包括糖原合成酶(其为糖源合成所需的速率限制酶)、微管相关蛋白Tau、基因转录因子 β-连珠蛋白、翻译起始因子elF-2B以及ATP柠檬酸裂解酶、轴蛋白(axin)、热休克因子1、 c-Jun, c-myc、c_myb、CREB和CEPB α这些多样化的目标使GSK-3与细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面相关联GSK-3的小分子抑制剂已有报道(W0 99/65897 (Chiron)和WO 00/38675 (SmithKline Beecham))，然而，仍然需要寻找更有效的治疗GSK-3介导的疾病的治疗剂发明概述本发明提供了一种式I的化合物