专利名称：壳聚糖季铵盐吸附胆汁酸的应用的制作方法 壳聚糖作为近年新兴的一类高分子化合物，由甲壳素脱乙酰化制得，储量仅次于纤维素，具有丰富的资源和低廉的价格。壳聚糖季铵盐是将壳聚糖的氨基通过引入基团转换成季铵盐或者把一个低分子季铵盐接到氨基上而得到的一类壳聚糖衍生物。壳聚糖季铵盐目前多应用于环保用絮凝剂、环保用杀菌剂、造纸用助流助滤剂。经过几十年的研究，发现壳聚糖不仅无毒性，而且具有良好的生物相容性，较高的抑菌和杀菌活性，尤其对胃肠粘膜具有保护作用，能有效阻止消化系统过多地吸收胆固醇和甘油三酯，防止胆固醇及脂肪酸在体内蓄积，促进这些物质从体内排出。临床上已将壳聚糖制成血液灌流的吸附剂，通过血液净化的方法清除血液中的低密度脂蛋白等物质，说明其具备很高的生物相容性和血液相容性。在壳聚糖中引入阳离子基团后，壳聚糖季铵盐的正电性和阳离子强度大大提高，而胆汁酸具备较强的阴离子基团，因此可将壳聚糖季铵盐制成离子交换树脂型作为吸附胆汁酸螯合剂，同时由于壳聚糖良好的生物相容性，减少了不良反应的发生。动脉粥样硬化是一种严重危害人类生命健康的疾病，其病变特征是血中脂质在动脉内膜中沉积，形成粥样物，使动脉壁变硬。一般认为本病的发生与脂质代谢紊乱和高脂血症关系甚为密切。胆汁酸是人体内重要的代谢物，是高脂血症主要病因。目前抗动脉粥样硬化的药物很多，主要以调节血脂为主——降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，同时升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，代表药物如影响胆固醇吸收药、影响胆固醇和甘油三脂代谢药、影响胆固醇分布和转运药，近年又出现了HMG-CoA还原酶抑制剂等新型药物等。临床应用的降脂药物由于服药时间长，存在许多不良反应，如胃肠道反应和肝功能损伤等，限制了疗效的发挥。而口服吸附剂是一种新型、有效、使用方便的治疗方法，其原理是口服的吸附剂到达人体肠道后，吸附蓄积在体内的胆汁酸，形成复合物排出体外，避免胆汁酸被肠壁重吸收，阻断胆汁酸的肠肝循环，因为胆汁酸是形成胆固醇的主要原料，因此可以达到缓解高脂血症症状，抑制病情进一步恶化的目的。目前应用于临床的此类口服吸附剂主要有离子交换树脂型胆汁酸螯合剂—考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和最新上市的盐酸考来维仑(colesevelamhydrochloride)，其原理是通过交换阴离子基团，在肠道中与胆汁酸盐阴离子结合，形成复合物随粪便排出，使胆汁酸的肠肝循环受到干扰，促进了胆固醇在肝细胞中的转化，从而使血浆胆固醇水平下降达到降脂作用。该类药物不被吸收，不进入全身循环，安全可靠但同时也具有以下缺点1.剂量过大并有氨臭味，使病人难以忍受，特别是非危重病人，往往不愿服药；2.明显的肠胃道副作用，如消化不良、便秘、恶心、腹痛、痔疮、肛裂、疝加剧等，给长期用药带来困难。
本发明的目的在于提供一种壳聚糖季铵盐吸附胆汁酸的应用，该壳聚糖季铵盐对胆汁酸吸附能力强。本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种壳聚糖季铵盐吸附胆汁酸的应用，所述的壳聚糖季铵盐包括碘化N-三甲基壳聚糖、氯化N-三甲基壳聚糖和羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖。其特征在于以该壳聚糖季铵盐为吸附剂吸附胆汁酸。本发明的优点在于来源方便、价格低廉、制备简单、对胆汁酸吸附速率快、结合能力强、毒副作用小。下面以实施例对本发明加以说明。
实例1精密称取碘化N-三甲基壳聚糖50mg置于50ml锥形瓶中，加入3mmol/l的胆汁酸溶液20ml，然后置于37℃的恒温振荡器中，利用糠醛-浓硫酸法反应后在605nm下测定60min的吸光度，经过计算吸附能力为2.4mg/g。
实例2
精密称取氯化N-三甲基壳聚糖50mg置于50ml锥形瓶中，加入3mmol/l的胆汁酸溶液20ml，然后置于37℃的恒温振荡器中，利用糠醛-浓硫酸法反应后在605nm下测定60min的吸光度，经过计算吸附能力为2.4mg/g。
实例3精密称取羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖50mg置于50ml锥形瓶中，加入3mmol/l的牛胆酸钠溶液20ml，然后置于37℃的恒温振荡器中，利用糠醛-浓硫酸法反应后在605nm下测定60min的吸光度。经过计算吸附能力为1.0mg/g。
实例4首先喂以高脂饲料建立大鼠高脂血症模型，建模成功后喂以碘化N-三甲基壳聚糖，给药剂量按照每公斤大鼠每天喂以160mg碘化N-三甲基壳聚糖，2周后，经过测定大鼠HDL-C升高50％，LDL-C降低43.0％，TC降低27.4％。说明碘化N-三甲基壳聚糖对高脂血症具有显著的降脂效果。
实例5将碘化N-三甲基壳聚糖进行急性毒性实验，给药剂量按照每公斤小鼠每天喂以4.50g碘化N-三甲基壳聚糖，结果显示碘化N-三甲基壳聚糖无毒性，具有临床应用的基础。


本发明公开了一种壳聚糖季铵盐吸附胆汁酸的应用，属于壳聚糖季铵盐应用技术。所述的壳聚糖季铵盐包括碘化N－三甲基壳聚糖、氯化N－三甲基壳聚糖和羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖，其特征在于以该壳聚糖季铵盐为吸附剂吸附胆汁酸。该吸附剂来源方便、价格低廉、制备简单、对胆汁酸吸附速率快、结合能力强、毒副作用小。