专利名称：作为bace抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途的制作方法作为BACE抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途相关申请 本申请要求美国临时系列61/249，685 (2009年10月8日申请)的权益，以引证的方式将其结合到本文中。本发明的领域 本发明提供了某些亚氨基噻二嗪二氧化物化合物和包含这些化合物的组合物。意外地发现，本发明的新的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出如下性能，预期该性能使得它们可有利地作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与β -淀粉样蛋白(“Αβ ”)产生相关的各种病变。背景 β淀粉样肽(“Αβ，，)是β淀粉样原纤维和斑块的主要组成部分，认为其在病变(pathologies)的数量增加方面具有作用。这种病变的例子包括但不局限于阿尔茨海默氏疾病，唐氏综合症，帕金森氏症，记忆丧失(包括与阿尔茨海默氏疾病和帕金森氏症相关的记忆丧失)，注意力缺陷症状(包括与阿尔茨海默氏疾病(“AD”)、帕金森氏症和唐氏综合症相关的注意力缺陷症状)，痴呆(包括早老性痴呆，老年性痴呆，与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和唐氏综合症相关的痴呆)，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，神经变性，嗅觉损害(包括与阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏症和唐氏综合症相关的嗅觉损害)，淀粉样血管病(包括大脑的淀粉样血管病)，遗传性脑出血，轻微认知损害(“MCI”)，青光眼，淀粉样变性，II型糖尿病，血液透析作用(β 2微小球蛋白和由此产生的并发症)，神经变性疾病例如痒病，牛海绵状脑病，Creutzfeld-Jakob疾病，创伤性脑损伤等等。Αβ肽是短肽，其由被称为淀粉样前体蛋白(“ΑΡΡ”)的跨膜蛋白的解朊裂解产生。Αβ肽是由APP的断裂产生的，在Αβ的N-端附近位置通过β-分泌酶活性断裂，在Αβ的C端附近位置通过Y-分泌酶活性断裂。(APP还通过α-分泌酶活性断裂，产生分泌的、非淀粉样片段，被称为可溶性APP α )。β位点APP断裂酶(“BACE-1 ”)被认为是通过β -分泌酶活性而负责产生Αβ的主要天冬氨酰蛋白酶。已经表明，抑制BACE-I可以抑制Aβ的产生。据估计，在世界范围内，超过两千万人患有AD，并且认为是引起痴呆的最常见的原因。AD是以神经元变性和丧失为特征的疾病，并且还形成衰老斑和神经纤维缠结。目前，阿尔茨海默氏病的治疗仅限于治疗它的症状，而不是治疗它的基础病因。为了改善症状而批准的药剂包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，例如美金胺(Memantine)(Namenda , Forrest Pharmaceuticals, Inc.),胆喊酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(Aricept ,Pfizer)，利凡斯的明(Exelon ,Novartis)，加兰他敏(galantamine) (RazadyneReminyl )和他克林(Cognex )。在AD中，通过β-分泌酶和Y-分泌酶活性形成的Αβ肽可以形成三元结构，其聚集形成淀粉样原纤维。还表明，Αβ肽形成Αβ寡聚物(有时称为“Αβ聚集物”或“Abeta 寡聚物”)。Αβ寡聚物是由2至12个Αβ肽(其结构上不同于Αβ原纤维)组成的小的多聚体结构。淀粉样原纤维可以在对记忆和认知能力重要的脑区域以致密形式沉积在神经元外，被称为衰老斑、神经炎斑或扩散斑。当在大鼠的脑中或在细胞培养物中注射时，Aβ寡聚物是细胞毒素。这种Αβ噬斑形成和沉积和/或Αβ寡聚物形成和作为结果而发生的神经元死亡和认知损害是AD病理生理学的一些标志。AD病理生理学的其它标志包括由异常磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结和神经炎症。有证据表明，Αβ、Αβ原纤维、团聚体、寡聚物和/或斑块在AD病理生理学中起到因果作用。(Ohno 等人，Neurobiology of Disease, No. 26(2007)，134-145)。已知，APP和早衰蛋白(presenilins)l/2(PSl/2)中的基因突变可导致家族性AD，并且认为A β的42-氨基酸形式的产生增加是成因。已经证明，Αβ在培养物和体内中可毒害神经。例如，当注射到老年灵长类的脑中时，纤维状Αβ导致注射部位周围的神经元细胞死亡。还公开了 Αβ在阿尔茨海默病因中的作用的其它直接和间接证据。BACE-I已经成为治疗阿尔茨海默氏疾病的被接受的治疗靶向。例如，McConlogue等人，J. Bio. Chem. , Vol. 282，No. 36 (Sept. 2007)已经说明，BACE-1 酶活性的部分降低和Αβ水平的伴随降低可显著地抑制A β激励的AD类病变，使得β-分泌酶成为在AD中用于治疗干预的革巴向。Ohno 等人 Neurobiology of Disease, No. 26(2007)，134-145 报道，在5XFAD小鼠中，BACE-I的遗传缺失可消除Αβ形成、阻碍淀粉样蛋白沉积、防止在大脑皮层和下脚(在5XFAD小鼠中显现最严重淀粉样变性的脑区域)中发现的神经元丧失，并且在5XFAD小鼠中可挽救记忆缺陷。该小组还报道，A β最终对AD中的神经元死亡负有责任，并且推断BACE-I抑制被证实可有效作为治疗AD的方法。Roberds等人，HumanMol.Genetics, 2001，Vol. 10，No. 12，1317-1324确定，β -分泌酶活性的抑制或丧失不会造成极度的表型缺陷，同时导致Αβ的伴随性降低。Luo等人,Nature Neuroscience, Vol.4，No. 3, March 2001报道，缺乏BACE-1的小鼠具有正常表型，并且消除β -淀粉样蛋白形成。BACE-I还被鉴定或推断为许多其它不同病变的治疗靶向，在这些病变中，已经确定Αβ或Αβ片段起到成因作用。一个这样的实例是治疗唐氏综合症患者的AD-类型症状。编码APP的基因是在染色体21上发现的，其也是作为唐氏综合症中的额外副本发现的染色体。唐氏综合症患者很小的时候倾向于获得性AD，几乎所有40岁以上的那些患者显示出阿尔茨海默氏型病变。人们认为这是由于在这些患者中发现的APP基因的额外复制,这导致APP的超表达，并因此提高Αβ的水平，导致在这种人群中所看到的AD的发病(prevalence)。此外，具有染色体21 (不包括APP基因)的小区域复制的唐氏综合症患者不会形成AD病变。由此，人们认为BACE-I的抑制剂可在唐氏综合症患者中有效用于降低阿尔茨海默氏类型病变。另一个实例是治疗青光眼(Guo等人，PNAS，Vol. 104, No. 33，2007年8月14日)。青光眼是眼睛的视网膜疾病，并且在世界范围内是不可逆的失明的主要原因。Guo等人报道，在实验性青光眼中，Αβ与凋亡的视网膜节细胞(RGCs)共存，并且以剂量和时间依赖方 式导致RGC细胞显著的体内损失。该小组报告已经说明，靶向Αβ形成和聚集途径的各种部分，包括单独和与其它方法一起抑制β -分泌酶，可以有效地降低青光眼的体内RGC的程序性细胞凋亡。由此，对于青光眼的治疗，通过抑制BACE-I来降低Aβ产生可以是有用的(单独或与其它方法联用)。另一个实例是治疗嗅觉损害。Getchell等人，Neurobiology of Aging,24(2003), 663-673已经观察到，嗅上皮(排列在鼻腔的后背侧区域的神经上皮)显示出许多与AD患者脑中发现的病变相同的病变，包括Αβ的沉积、存在过磷酸化的tau蛋白和营养不良性轴突，还有其它的病变。在这方面的其它证据由下列进行了报道BaconAW 等人，Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD 等人，Ann Otol Rhinol LaryngoI, 1995;104:655-61; Davies DC 等人，Neurobiol Aging,1993; 14:353-7; Devanand DP 等人，Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; a 和 Doty RL等人，fcain Res Bull, 1987;18:597-600。可以合理建议的是通过抑制BACE - I而降低Aβ行这种改变(addressing such change)可以帮助AD患者恢复嗅觉敏感性。对于作为BACE-2的抑制剂的化合物，另一个实例是治疗II型糖尿病，包括与淀粉状蛋白生成相关的糖尿病。BACE-2在胰腺中表达。据报道，BACE-2在β -细胞的分泌颗粒中具有免疫反应性，其与胰岛素和IAPP共同储存，但在其它内分泌和外分泌细胞类型中缺乏。Stoffel等人(W0 2010/063718)公开了 BACE-2抑制剂在治疗新陈代谢病(例如II型糖尿病)中的用途。在β -细胞的分泌颗粒中存在BACE-2，说明它在糖尿病相关的淀粉状蛋白生成中起一定作用。(Finzi, G. Franzi等人，Ultrastruct Pathol. 2008Nov-Dec;32(6):246-51)。以Αβ或其片段的形成和沉积和/或存在淀粉样原纤维、寡聚物和/或斑块为特征的其它各种病变包括神经变性疾病，例如痒病，牛海绵状脑病，创伤性脑损伤(“ΤΒΙ”)，Creutzfeld-Jakob疾病等等，II型糖尿病(其特征为细胞毒素性淀粉样原纤维在胰腺的产生胰岛素的细胞中定域积聚)和淀粉样血管病。在这方面，可以参考专利文献。例如，Kong等人(US2008/0015180)公开了用能够抑制A β肽形成的药剂来治疗淀粉样变性的方法和组合物。另一个实例是，Loane等人报道，淀粉样前体蛋白分泌酶的靶向作为创伤性脑损伤的治疗祀向。(Loane等人，“Amyloid precursor protein secretasesas therapeutic targets for traumatic brain injury，，， Nature Medicine, AdvanceOnline Publication, 2009年3月15日在线公开)。在下文中，进一步讨论以A β或其片段的不合适形成和沉积和/或存在淀粉样原纤维为特征和/或预期BACE-I的抑制剂对其具有治疗价值的其它各种病变。抑制A β沉积的治疗潜力已经促动许多小组去表征BACE-I和鉴定BACE-I的抑制剂和其它分泌酶抑制剂。专利文献的实例不断增长，并且包括W02006009653, W02007005404, W02007005366, W02007038271, W02007016012,US2005/0282826, US2007072925, W02007149033, W02007145568, W02007145569,W02007145570, W02007145571, W02007114771, US20070299087, W02005/016876,W02005/014540, W02005/058311, W02006/065277, W02006/014762, W02006/014944,W02006/138195, W02006/138264, W02006/138192, W02006/138217, W02007/050721,W02007/053506, W02007/146225, W02006/138230, W02006/138265, W02006/138266,W02007/053506, W02007/146225, W02008/073365, W02008/073370, W02008/103351,US2009/041201, US2009/041202 和 W02010/047372。本发明概述本发明提供了某些亚氨基噻二嗪二氧化物化合物，其在本文中一起或单独地称为“本发明的化合物”。意外地发现，本发明的新的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出如下性能，预期该性能使得它们可有利地作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防本文所描述的各种病变。在本文所描述的本发明化合物的各个实施方案的每一个中，包括式(I)、(IA),(IA-I)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-I)和(IIA-2)的那些变量和其各种实施方案的每个变量，是独立于其它变量来选择的，除非另有陈述。在本文所描述的本发明化合物的各个实施方案的每一个中，包括式(I)、(IA),(IA-I)、(IA-2)、(II)、(IIA)、(IIA-I)和(IIA-2)的那些实施方案和其各种实施方案和实施例的化合物，这种通式和实施例包括该化合物的所有形式，例如，所述化合物和其任何可药用盐的任何溶剂化物、水合物、立体异构体和互变异构体。在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(I)在它的许多实施方案中，本发明提供了某些亚氨基噻二嗪二氧化物化合物，包括式(I)化合物∶(I)包括其立体异构体,和所述化合物、立体异构体的可药用盐，其中独立地选择R1、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n、p、-L1-、-L2-和-L3-，并且如本文所定义。意外地发现，本发明的新的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物显示出如下性能，该性能使得它们可有利地作为BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白(“Aβ”)产生相关的各种病变。还公开了包含一或多种这种化合物的药物组合物(单独和与一或多种其它活性剂联用)和它们的制备方法和在治疗与淀粉样β(Aβ)蛋白相关的病变中的用途，包括阿尔茨海默氏疾病。