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2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途

  • 专利名称
    2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
  • 发明者
    陈俐娟, 马良, 龙超峰, 陈小新, 刘卓伟, 谢称石
  • 公开日
    2014年7月2日
  • 申请日期
    2014年4月10日
  • 优先权日
    2014年4月10日
  • 申请人
    广东众生药业股份有限公司, 四川大学华西医院
  • 文档编号
    A61P29/00GK103896953SQ201410141578
  • 关键字
  • 权利要求
    1.如式I所示的2,4-2羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物, 2.如权利要求1所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,其中R1为取代的吡啶基,该取代基为C1~C4烷基、卤素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或卤素3.如权利要求2所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,该取代基为C1~C4烷基或卤素4.如权利要求1所述的2,4_二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,其中R2为-H、卤素或C1~C6烷基氧基5.如权利要求4所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R2为-H、卤素或C1~C4烷基氧基6.如权利要求5所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R2S-H、-F或C1-C4烷基氧基7.如权利要求1所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,其中R3为-H、C1~C6烷基、C1~C6烷基氧基、C1~C6烷基酯、C2~C6烯基、C2~C6炔基、取代苯基取代的C1~C6烷基或取代的苄基,该取代基为-H、C1~C6烷基、卤素取代的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-CN8.如权利要求7所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R3为-H、C1~C4烷基、C1~C4烷基氧基、C1~C4烷基酯、C2~C4烯基、C2~C4炔基、取代苯基取代的C1~C4烷基或取代的苄基,该取代基为-HX1~C4烷基、卤素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或-CN9.如权利要求8所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R3为-H、C1~C4烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或取代苯基取代的C1~C4烷基,该取代基为-H、C1~C4烷基或-CN10.如权利要求9所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R3为-H、C1~C4烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或取代苯基取代的C1~C4烷基,该取代基为-H或-CN11.如权利要求1所述的2,4_二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,其中R4为-H、C1~C6烷基、C1~C6烷基氧基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、取代苯基取代的C1~C6烷基,该取代基为-H、C1~C6烷基、卤素取代的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、羟基、-CN、C2~C6烯基、卤素或C1~C6氧擬基12.如权利要求11所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R4为-H、C1~C6烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、取代苯基取代的C1~C6烷基,该取代基为-HX1~C6烷基、_CN、C2~C6烯基、卤素或C1~C6氧擬基13.如权利要求12所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R4为-H、C1~C4烷基、C2~C6烯基、C2~C4炔基、取代苯基取代的C1~C4烷基,该取代基为-HX1~C4烷基、_CN、C2~C4烯基、卤素或C1~C4氧擬基14.如权利要求13 所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,R4为-H、C1~C4烷基、C2~C6烯 基、C2~C4炔基、取代的苄基,该取代基为-H、C1~C4烷基、-CN、C2~C4烯基、-F、-Br或C1~C4氧羰基15.如权利要求1所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其特征在于,所述2,.4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物为N-(2-(4-(2,4-二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,.2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N- (2- (4- (2,4- 二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-吡啶酰胺、N-(2-(4-(2,4-二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-吡啶甲酰胺、4-氯-N- (2- (4- (2,4-二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-吡啶酰胺、N-(2-(4-(2,.4-二羟基_2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-3-甲基-吡啶甲酰胺、2,6- 二氯-N- (2- (4- (2,4- 二羟基 _2,3,4,5 四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-5-氣尼克酸胺、N- (2- (2_氣_4_ (2,4- 二羟基-2, 3,4,5四氧-1H-吡略[3, 2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-吡啶甲酰胺、N- (2- (4- (2,4- 二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-乙氧苯氧基)乙基)_吡啶酰胺、N-(2-(4-(2,4-二羟基-2,.3,4,5四氢-1H-吡咯[3, 2-d]嘧卩定-6-基)-2-氟苯氧基)乙基)-吡唳酸胺、2,6- 二氯-N-(2-(2-溴-4-(2,4-二羟基-2,3,4,5 四氢-1H-吡咯[3, 2-d]嘧啶-6-基)_2_ 乙氧基苯氧基)乙基-5-氟尼克酰胺、N- (2- (4-(1-(4-氟苯甲基)-2,4- 二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(l-(4-溴苯甲基)-2,4-二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3, 2-d]嘧啶_6_基)-苯氧甲基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1-(4-甲苯甲基)-2,4_ 二羟基_2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2_d]嘧啶-6-基)_苯氧甲基)乙基-尼克酰胺、乙基-4-((6-(4-(2-(尼克酰胺基)乙氧基)苯基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶_1_基)甲基)苯酸盐、N-(2-(4-(2,4-二羟基-1-丙炔基_2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N- (2- (4- (I,3- 二甲基-2,4- 二羟基-2,3,4,5 四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶 _6_ 基)-苯氧基)乙基_尼克酸胺、N- (2- (4-(1-稀丙基_2,4_ 二羟基-2,3,4,5四氧-1H-吡略[3, 2-d]喃唳_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酸胺、N- (2- (4-(1, 3 二稀丙基-2,4- 二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1,3-甲基丁烯基-2,4-二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3, 2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N- (2- (4- (1-乙基-2,4- 二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酸胺、N-(2_ (4_ (1-丁烯基-2,4_ 二羟基-2, 3,4, 5四氧-1H-吡略[3,2_d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺,N-(2-(4-(1-烯丙基-3-甲基-2,4-二羟基-2,.3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1-烯丙基-3-(苯氛基)-2,4- 二羟基-2,3,4,5四氧-1H-吡略[3, 2-d]嘧淀-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酸胺、N-(2-(4-(2,4_ 二羟基-1, 3_ 二丙炔基-2, 3,4, 5四氧-1H-吡略[3,2-d]嘧啶-6-基)-乙氧苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1-(2-苯氰基)-2,4-二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶_6_基)-乙氧苯氧基)乙基-尼克酰胺、2,6-二氯-N-(2-(4-(2,4-二羟基-2,3,4,5 四氢-1H-吡咯[3,2_d]嘧啶 _6_ 基)-苯氧基)乙基_5_氣尼克酸胺、2_氣-N- (2- (4- (2,4_ 二羟基-2, 3,4, 5四氧-1H-吡略[3, 2-d]喃啶-6-基)-苯氧基)乙基-4-硝基苯甲酰胺、N- (2- (4-(2,4- 二羟基-2,3,4,5四氢-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺或N-(2-(4-(2,4-二羟基-2,.3,4,5四氢-1H-[吡咯[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基_4,5,6三甲氧基-苯甲酰胺16.如权利要求1-15任一项所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,包括下列步骤 双取代产物中间体的合成 a、6-甲基尿嘧啶在浓硫酸和浓硝酸存在下引入硝基,生成5-硝基-6甲基尿嘧啶; b、在氢化钠和N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺存在下,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,在5-硝基-6甲基尿嘧啶的I位N和3位N上引入相同取代基R3和R4得到双取代5-硝基-6甲基尿嘧啶衍生物 17.一种药物组合物,由权利要求1至15中任一项所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物添加药学上可接受的辅料制备而成18.如权利要求1-15任一项所述的2,4_二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物在制备治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途糖尿病、II型糖尿病、高血糖、肥胖症、异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL水平、低葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、质脂病症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化及其后遗症,血管再狭窄、肠易基综合征,肠炎疾病、其它炎症、胰腺炎、腹部肥胖症、神经性病变、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症或其它具有胰岛素抗性的疾病19.如权利要求1-15任一项所述的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物在制备治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途肥胖症、II型糖尿病
  • 技术领域
    [0001]本发明属于化学医药领域,尤其涉及2,4-二羟基吡咯[2,3_d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
  • 专利摘要
    本发明属于化学医药领域,具体涉及2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供的2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶类化合物,其结构如式I所示,为预防和治疗与肥胖、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝等相关的代谢紊乱疾病提供了一种新的选择。
  • 发明内容
  • 专利说明
    2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途[0002]糖尿病是由多重因素引起的,并且其特征在于,在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间在给药葡萄糖之后,血浆葡萄糖水平升高(高血糖),通常有两种公认形式的糖尿病,在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中,患者产生很少或者不产生胰岛素,而胰岛素是用于调节葡萄糖的激素。II型糖尿病患者有大血管和微血管并发症,包括动脉粥样硬化症,冠心病,中风,末梢血管病,高血压,肾病,神经病和视网膜的风险显著增加。因此,对葡萄糖的体内稳态,脂质代谢,肥胖病和高血压的治疗学控制在糖尿病的临床管理的治疗中是至关重要的。[0003]肥胖症是由于热量摄入超过消耗所致的体内脂肪堆积,体重增加的一种非健康状态。肥胖症的发病率无论在发达国家还是发展中国家都迅速增长,并呈低龄化趋势,已成为全球性严重影响健康的流行病,目前我国拥有超重者至少2-3亿人,肥胖症患者突破7000万人。肥胖症不仅影响人的日常生活,而且是导致2型糖尿病,冠心病,高血压,血脂异常,胆囊炎等疾病的主要因素。因此,肥胖症的防治具有重要的临床意义。
[0004]本发明的目的在于:提供一种2,4- 二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物,其结构如式I所示:[0005]
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