专利名称：吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制作方法HER2基因，即人EGF相关受体_2基因，是一种跨膜受体蛋白的基因，其与表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)具有同源性，并且这些受体具有酪氨酸激酶活性。已经观察到HER2 蛋白(下文称作HEM)在人乳腺癌细胞中过表达，并且它的表达水平与预后有关(非专利文献1)。此外，还观察到HER2在不同的癌如胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等中是过表达的(非专利文献2)。在HER2的下游存在着细胞内信号转换路径如Akt和MAH(，其与细胞生长密切相关，并且公认的是通过HER2过表达造成的这些信号激活导致了癌生长促进。 实际上，已经观察到HER2在小鼠纤维原细胞中的过表达导致了细胞生长潜力的提高(非专利文献3)。同样，在临床试验中已经证实，称作曲妥珠单抗(trastuzumab)(商标名 Herceptin)的抗HER2的人单克隆抗体和称作拉帕替尼(Iapatinib)(商标名Tykerb)的直接抑制HER2的酪氨酸激酶活性的小分子，对于存在HER2过表达的晚期乳腺癌患者是有效的。所以，两种试剂都被用作存在HER2过表达的晚期乳腺癌患者的治疗剂，并且在临床事件中已经证实了以HER2作为抗癌剂靶标的有效性。但是，还发现所述的HER2信号抑制剂对于存在HER2过表达的许多乳腺癌患者不表现出药物疗效，迫切需要开发一种具有更有效的HER2激酶抑制活性(下文也称作“HER2抑制活性”)的试剂(非专利文献4)。在专利文献1和专利文献2中公开了吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物作为具有HER2 激酶抑制活性的化合物(下文也称作“HER2抑制剂”)，但是没有公开本发明的化合物。现有技术文献专利文献专利文献1 :W01997/02266 小册子(US 专利 No. 6140332)专利文献2 :W01998/07726 小册子(US 专利 No. 6180636)非专利文献非专利文献1 干细胞(Stem Cells)，第16卷第6期，413-428，1998非专利文献2肿瘤学年鉴(Annals Of Oncology)，第 12卷第 Sl 期，S81-S87，2001非专利文献3:Proc Natl Acad Sci U. S. Α.，第 84 卷第 20 期，7159-7163，1987非专利文献4 癌症治疗评论(Cancer Treatment Reviews)，第35卷第2期， 121-136,2009ο
本发明要解决的技术问题本发明人已经深入研究了具有HER2抑制活性的化合物，结果发现本发明的式(I)化合物，可有效地抑制HER2激酶活性且表现出优异的细胞生长抑制作用，从而完成了本发明。换句话说，本发明的目的是提供一种具有优异的HER2抑制活性的化合物，或者其药用盐。本发明的另一目的是提供一种包含所述的化合物或者其药用盐作为活性成分的药物组合物或者HER2抑制剂，特别是抗肿瘤剂。尽管本发明的化合物具有优异的HER2抑制活性，但是所述的化合物也可以具有不同的激酶抑制活性，如对血管新生相关的蛋白激酶活性的抑制作用。解决问题的手段本发明的化合物的特征在于，在吡咯并[2，3_d]嘧啶骨架的5-位上具有哌啶-1-基甲基，和在所述哌啶基的4-位上具有任选取代的氨基。换句话说，本发明涉及，(1) 一种式(I)的化合物或者其药用盐本发明提供了一种式(I)所表示的具有HER2抑制作用的化合物或者其药用盐，其中T1是苯基、吲唑基或者苯并呋喃基，n是0-3的整数，R1是氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-4烷氧基，m是0-3的整数，R2是羟基或者任选被一个或者两个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，且R3是氢原子、C1-4烷基或者C2-6炔基。