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抗菌氨基糖苷类类似物制作方法

  • 专利名称
    抗菌氨基糖苷类类似物制作方法
  • 发明者
    亚当·亚伦·罗德伯鲁姆, 保拉·朵兹欧, 弥迦·詹姆士·格列德特, 蒂莫西·罗伯特·凯恩, 詹姆士·布拉德利·阿根, 达林·詹姆士·希尔德布兰德, 马丁·舍灵汉姆·里恩塞尔
  • 公开日
    2012年7月18日
  • 申请日期
    2010年10月8日
  • 优先权日
    2009年10月9日
  • 申请人
    尔察祯有限公司
  • 文档编号
    A61K31/7036GK102596981SQ201080050746
  • 关键字
  • 权利要求
    1.具有下列结构(I)的化合物或其立体异构体、前药或药物可接受的盐2.如权利要求1所述的化合物,其中各个R”も和R3为氢3.如权利要求1或2所述的化合物,其中仏为氨基4.如权利要求1或2所述的化合物,其中仏为羟基5.如权利要求1至4中任ー权利要求所述的化合物,其中も为氨基6.如权利要求1至4中任ー权利要求所述的化合物,其中も为羟基7.如权利要求1至6中任ー权利要求所述的化合物,其中和も均为氢8.如权利要求1至6中任ー权利要求所述的化合物,其中Z1为羟基且も为氢9.如权利要求1至6中任ー权利要求所述的化合物,其中Z1为氢且も为羟基10.如权利要求1至9中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为其中11.如权利要求10所述的化合物,其中Q2为12.如权利要求11所述的化合物,其中各个も为氟13.如权利要求1至9中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为14.-如权利要求13所述的化合物,其中Q2为15.如权利要求1至9中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为其中 R4为氢;16.如权利要求1至9中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为其中17.如权利要求1至9中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为18.如权利要求1至9中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为19.如权利要求1至18中任ー权利要求所述的化合物,其具有构型20.如权利要求1至14中任ー权利要求所述的化合物,其中与和も所连接的两个邻近的碳原子形成双键21.如权利要求ι至14中任ー权利要求所述的化合物,其中与τχ和も所连接的两个邻近的碳原子形成单键22.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中所述化合物为23.包含权利要求1至22中任一项权利要求所述的化合物或其立体异构体、药物可接受的盐或前药以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物24.治疗哺乳动物中的細菌感染的方法,其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1至22中任ー权利要求所述的化合物25.治疗哺乳动物中的細菌感染的方法,其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求23所述的药物組合物26.具有下列结构(I)的化合物或其立体异构体、前药或药物可接受的盐27.如权利要求沈所述的化合物,其中各个礼、も和R3为氢28.如权利要求沈或27所述的化合物,其中仏为氨基29.如权利要求沈或27所述的化合物,其中仏为羟基30.如权利要求沈至四中任ー权利要求所述的化合物,其中Gl1为氨基31.如权利要求沈至四中任ー权利要求所述的化合物,其中も为羟基32.如权利要求沈至31中任ー权利要求所述的化合物,其中和も均为氢33.如权利要求沈至31中任ー权利要求所述的化合物,其中为羟基且も为氢34.如权利要求沈至31中任ー权利要求所述的化合物,其中为氢且も为羟基35.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为36.如权利要求35所述的化合物,其中各个も为氢37.如权利要求36所述的化合物,其中Q2为38.如权利要求35所述的化合物,其中至少ー个も为卤素39.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为40.如权利要求39所述的化合物,其中Q2为41.如权利要求39所述的化合物,其中至少ー个R6为卤素42.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为43.如权利要求42所述的化合物,其中各个R6为氢44.如权利要求43所述的化合物,其中Q2为45.如权利要求42所述的化合物,其中至少ー个R6为卤素46.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为47.如权利要求46所述的化合物,其中各个も为氢48.如权利要求47所述的化合物,其中Q2为49.如权利要求46所述的化合物,其中至少ー个も为卤素50.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为51.如权利要求50所述的化合物,其中各个も为氢52.如权利要求50所述的化合物,其中至少ー个も为卤素53.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中Q2为54.如权利要求53所述的化合物,其中各个55.如权利要求53所述的化合物,其中至少ー个56.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为57.如权利要求56所述的化合物,其中各个も为氢58.如权利要求56所述的化合物,其中至少ー个も为卤素59.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为60.如权利要求59所述的化合物,其中各个R11为氢61.如权利要求59所述的化合物,其中至少ー个R11为卤素62.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为63.如权利要求62所述的化合物,其中各个Rltl为氢64.如权利要求62所述的化合物,其中至少ー个Rltl为卤素65.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为66.如权利要求65所述的化合物,其中各个R11为氢67.如权利要求65所述的化合物,其中至少ー个R11为卤素68.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为69.如权利要求沈至34中任ー权利要求所述的化合物,其中化为被ー个或多个卤素、 轻基、氨基任意取代的烷基、任意取代的环烷基或任意取代的杂环基70.如权利要求69所述的化合物,其中Q2为未取代的71.如权利要求69所述的化合物,其中( 被ー个或多个卤素、羟基或氨基取代72.如权利要求沈至71中任ー权利要求所述的化合物,其具有构型73.如权利要求沈至72中任ー权利要求所述的化合物,其中与和も所连接的两个邻近的碳原子形成双键74.如权利要求沈至72中任ー权利要求所述的化合物,其中与和も所连接的两个邻近的碳原子形成单键75.包含权利要求沈至74中任ー权利要求所述的化合物或其立体异构体、药物可接受的盐或前药以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物76.治疗哺乳动物中的細菌感染的方法,其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求沈至74中任ー权利要求所述的化合物77.治疗哺乳动物中的細菌感染的方法,其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求75所述的药物組合物78.具有下列结构(INT-I)的化合物79.如权利要求78所述的化合物,其中所述化合物为
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专利名称:抗菌氨基糖苷类类似物的制作方法抗菌氨基糖苷类类似物政府权益声明本发明基于国立卫生研究院,即美国卫生及公共服务部的机构授予的合同号为 HHSN272200800043C的政府支持完成。政府具有本发明的某些权利。相关申请的引用本发明依据35U. S.C. § 119(e)要求2009年10月9日提交的第61/250,119号美国临时专利申请的权益。前述申请以其整体通过引用并入本文。背景领域本发明涉及新的氨基糖苷类化合物及其制备方法以及作为治疗剂或预防剂的用途。相关领域描述在现代药物发现中特别关注的是开发通过与RNA结合而发挥作用的新低分子量药物。充当DNA和蛋白质之间的信使的RNA被认为是完全柔性分子而没有显著的结构复杂性。最近的研究显示RNA结构中惊人的复杂。RNA具有可与蛋白质相比的结构复杂性,而不是类似DNA的简单基序。基因组测序显示蛋白质和编码它们的mRNA的序列。由于蛋白质使用RNA模板进行合成,因此能首先通过干扰mRNA转译而防止它们产生,从而抑制这类蛋白质。由于蛋白质和RNA为潜在的药物靶向位点,因此基因组测序工作显示的靶标数有效地増加一倍。这些观察结果打开了制药エ业使用小分子靶向RNA的新机遇。经典药物发现集中于作为干预靶标的蛋白质。对于在药物筛选检验中使用的蛋白质,其非常难于以合适的形式分离和纯化。许多蛋白质需要仅在特定条件下的特定细胞类型中发生的转译后修饰。蛋白质折叠为具有疏水核心以及在表面上的亲水和带电基团的球状结构域。多个亚基常形成复合物,其可能需要有效的药物筛选。膜蛋白质通常需要被嵌入膜中以保持其合适的形状。能用于药物筛选的蛋白质的最小实用单位为球状结构域。去除単一 α螺旋或旋转β片并将其用于药物筛选的概念不切合实际,因为仅完整的蛋白质可能具有用于药物结合的合适三维形状。用于筛选的生物活性蛋白质的制备是传统高通量筛选的主要限制。通常,高通量筛选工作中的有限试剂是生物学活性形式的蛋白质,其还能是非常昂贵的。为了筛选发现结合RNA靶标的化合物,能使用新方法取代用于蛋白质的传统方法。所有RNA在其溶解度、合成方便性或分析中的用途方面基本相同。RNA的物理性质不依赖它们编码的蛋白质。可容易地通过化学合成或酶合成大量制备它们,并且在体内不广泛改性。对于RNA,用于药物结合的最小实用单位为功能子域。RNA的功能子域为当从较大的 RNA去除并以分离形式研究时保持其生物相关形状和蛋白质或RNA结合性质的片段。RNA功能子域的尺寸和組成使它们可通过酶合成或化学合成获得。结构生物学界已发展了在功能 RNA子域的识别方面的显著经验从而促进了通过诸如NMR光谱学技术的结构研究。例如,已经确定16S rRNA (A位点)解码区域的小类似物仅包含原发区域(essential region),并且表现出以与完整的核糖体相同的方式结合抗生素。与蛋白质相比,在RNA上的结合位点为亲水的并相对稀疏。通过RNA的变形性提高用于基于形状的小分子识别的可能性。能通过总体形态和从相对刚性骨架移开的带电芳香族基团和氢键基团的分布来确定分子与特定RNA靶标的结合。认为适当放置正电荷是重要的,因为远程静电相互作用能用于控制分子进入具有合适取向的结合袋。在碱基暴露的结构中,与芳香族官能团的堆积相互作用可能有助于结合相互作用。RNA的大沟提供了许多用于特定氢键与配体结合的位点。这些包括腺苷和鸟苷的芳香族N7氮原子、尿苷和鸟苷的 04和06氧原子以及腺苷和胞苷的胺类。RNA的丰富结构和序列多祥性暗示我们能建立对其靶标具有高亲和カ和特异性的配体。尽管我们对RNA结构和折叠以及其中通过其它配体识别RNA的模式的理解还非常不全面,但在过去十年中已取得了显著进展(參见,例如Chow, C. S. ;Bogdan, F. M.,Chem. Rev.,1997,97,1489,以及 Wallis, M. G. ;Schroeder, R. ,Prog. Biophys.摩尔 c. Biol. 1997, 67,141)。尽管RNA在细菌复制中发挥主要作用,但靶向这些病原体的这些关键RNA位点的药物是稀少的。細菌对抗生素耐受性的日益严重使得探索新的RNA结合剂变得至关重要。某些小分子能结合并阻滞RNA的基本功能。这类分子的实例包括氨基糖苷类抗生素以及诸如与細菌rRNA结合并释放肽基-tRNA和mRNA的红霉素的药物。长期以来就已知氨基糖苷类抗生素结合RNA。它们通过与細菌核糖体中的特定靶标位点结合来发挥它们的抗菌作用。对于结构相关的抗生素新霉胺、核糖霉素、新霉素B以及巴龙霉素,结合位点已定位于原核16S核糖体解码区域RNA的A位点(參见Moazed,D. ;Noller, H. F.,Nature, 1987,327,389)。氨基糖苷类对该RNA靶标的结合干扰了 mRNA转译的保真性并导致错编和截断,最终导致细菌细胞死亡(參见 Alper,P. B. ;Hendrix, Μ. ;Sears, P. ;Wong, C. , J. Am. Chem. Soc.,1998,120,1965)。本领域亟需针对具有广谱活性的細菌发挥作用的新化学实体。发现RNA-结合抗菌药物的最大挑战可能是识别与能通过小分子药物结合而失活的細菌共有的关键结构。使用小分子靶向RNA的挑战是开发识别RNA特定形状的化学策略。三组数据提供了对如何进行上述工作的提示与RNA相互作用的天然蛋白质、结合RNA的天然产物抗生素以及结合蛋白质和其它分子的人造RNA (核酸适配体)。然而,各个数据组提供了对问题的不同见解。从天然来源获得的几类药物已经显示通过结合RNA或RNA/蛋白质复合物而发挥作用。这些包括三种不同结构种类的抗生素抗生素的硫链丝菌素、氨基糖苷类族和大环内脂类族。这些实例提供了如何选择小分子和靶标的有力线索。自然已选择了核糖体中的 RNA靶标,細菌中最古老和保守的靶标之一。由于期望抗菌药物有效并具有广谱活性,因此对所有細菌寿命重要的这些古老方法代表了受关注的靶标。我们越接近古老保守的功能, 我们越可能发现广泛保守的RNA形状。重要的是还考虑人类中等效结构的形状,因为在进化它们时细菌不太可能考虑其RNA的治疗指数。存在大量的天然抗菌素,这些包括诸如黄色霉素、新霉素、巴龙霉素、硫链丝菌素的氨基糖苷类以及许多其它。它们是非常有效的结合小核糖体亚基的RNA的杀菌化合物。 通过以导致错译基因编码的形式与細菌RNA结合来介导杀菌作用。认为在转译完整膜蛋白质过程中的编码错译产生危害細菌膜的屏障性质的异常蛋白质。抗生素为通过抑制其它微生物的生长并可最终消灭它们的各种微生物物种(细菌、真菌、放线菌)产生的化学物质。然而,常见用途常将术语抗菌素扩展至包括并非微生物产物的合成抗菌剂,例如磺胺类和喹啉类。现在,已经识别的抗菌素数量扩展为数百种, 并且已将这些中的许多发展至它们在传染疾病的治疗中有价值的阶段。抗生素在物理、化学和药理学性质、抗菌谱和作用机制方面显著不同。近年来,細菌、真菌和病毒复制的分子机制的知识已显著促进能干扰这些微生物生命周期的化合物的合理开发。现在,所有住院病人中的至少30%接受ー个或多个使用抗生素的治疗过程,并且已经治愈数百万潜在致命的传染病。同吋,这些药物成为其中执业医师可使用的大多数那些滥用药物。抗菌剂普遍使用的一种结果是耐抗生素病原体的出现,其反过来导致对新药的不断增长的需求。这些试剂中的多种还显著促使医疗护理成本的提高。当首次测试新试剂的抗菌活性吋,通常定义敏感性和耐受性图谱。不幸地,该活性谱随后能变为显著的程度,因为微生物已进化使它们在抗生素的存在下存活的上述巧妙变化的排列。耐药性机制从微生物到微生物并从药物到药物而变化。耐抗生素的发展通常包括稳定的基因变化,可一代又一代的遗传。能操作导致细菌基因組成改变的任何机制。虽然通常突变是原因,但可通过遗传物质由转导、转移、接合而从ー个细菌至另ー个的转移来获得对抗菌剂的耐受性。对于前述原因,当在该领域取得进步吋,仍亟需具有抗菌活性的新化学实体。此外,为了加快药物发现步骤,需要合成氨基糖苷类抗生素的新方法以提供一系列是治疗细菌感染的潜在新药物的化合物。本发明满足这些需要并提供进ー步相关的优势。简述简言之,本发明涉及具有抗菌活性的新氨基糖苷类化合物,包括其立体异构体、药物可接受的盐和前药,以及这类化合物在治疗细菌感染中的用途。在一个实施方案中,提供了具有下列结构(I)的化合物或其立体异构体、前药或药物可接受的盐公开了具有抗菌活性的化合物。所述化合物具有下列结构(I),包括其立体异构体、药物可接受的盐以及前药,其中Q1、Q2、Q5、R1、R2、R3、Z1和Z2如本文所定义。还公开了这类化合物的制备和使用方法以及包含这类化合物的药物组合物。
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