专利名称：多环化合物的新形式的制作方法活性药物成分(API)可以被制备成各种不同形式，例如化学衍生物、溶剂化物、水合物、共晶体或盐。API也可以是无定形的，可以具有不同的晶体多晶型体，或者可采取不同的溶剂化或水合状态存在。通过改变API的形式，有可能改变其物理性质。例如，晶体多晶型体典型地具有不同溶解性，使得热力学较稳定的多晶型体与热力学较不稳定的多晶型体相比溶解性更低。多晶型体在诸如稳定性、生物可利用度、形态、蒸汽压、密度、颜色和压缩性等性质方面也可能有差异。因此，改变API的结晶状态是调节其物理和药理性质的许多方式中的一种。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP，也称为聚(ADP-核糖)合成酶或PARS)是核酶， 其对作为DNA修复过程的一部分的单链DNA断裂作出响应，催化从NAD+合成聚(ADP-核糖)链(de Murcia, G ；de Murcia, J. M.聚(ADP-核糖)聚合酶分子缺刻探测器 (Poly (ADP-ribose) polymerase -.a molecular nick-sensor), Trends Biochem. Sci. 1994, 19,172-176 ；Alvarez-Gonzalez, R. ；Pacheco-Rodriguez, G. ；Mendoza-Alvarez, H. ADP-WM^^^S^^i^^ (Enzymology of ADP-ribose polymer synthesis), Mol. Cell. Biochem. 1994，138,33)。已经假设，PARP的小分子抑制剂可能在神经变性病、癌症以及其他PARP和激酶相关疾病的治疗性治疗中发挥潜在作用。一种具体的PARP抑制剂化合物，其化学名为4，5，6，7_四氢_11_甲氧基-2-K4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-IH-环戊并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-1，3θΗ)-二酮，可能在乳腺和卵巢肿瘤的治疗中有用，并且可以与化疗或放疗联合，用于治疗其他抗药性癌症。这种化合物由下面的式(I)表示图1中所示的X-射线粉末衍射图。6.权利要求3的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 7. 16,7. 89,10. 77,16. 54 和 21. 20士0. 2° 2_ θ。7.权利要求3的晶体形式，其具有基本上如图2中所示的X-射线粉末衍射图。8.化合物I的晶体形式，其是形式HAtl、形式HCtl或形式HDtl或其混合物。9.权利要求8的晶体形式，其中所述晶体形式是形式HA”
10.权利要求8的晶体形式，其中所述晶体形式是形式HCc^
11.权利要求8的晶体形式，其中所述晶体形式是形式HDtlt5
12.权利要求9的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰7.59,15. 12,16. 06,17. 94 和 23. 89士0. 2° 2_ θ。
13.权利要求9的晶体形式，其具有基本上如图3中所示的X-射线粉末衍射图。
14.权利要求10的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰8.36,8. 71,16. 69,17. 39 和 24. 59士0. 2° 2_ θ。
15.权利要求10的晶体形式，其具有基本上如图4中所示的X-射线粉末衍射图。
16.权利要求11的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰7.60、8. 99 和 15. 16士0. 2° 2_ θ。
17.权利要求11的晶体形式，其具有基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图。
18.化合物ι的晶体形式，其是形式S4、形式SSpBSS、、形式SStl、形式Setl、形式S7。、 形式S^、形式SlOtl或形式S1&或其混合物。
19.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S2—
20.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S3—
21.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S、。
22.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S5—
23.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式Setlt5
24.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S7—
25.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S9—
26.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S1(V
27.权利要求18的晶体形式，其中所述晶体形式是形式S1&。
28.权利要求19的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰8.56,14. 64,16. 07,22. 24 和 23. 02士0. 2° 2_ θ。
29.权利要求20的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 6. 70,8. 67,13. 36,16. 80 和 16. 85士0. 2° 2_ θ。
30.权利要求21的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 8. 42,8. 60,13. 92,17. 20 和 24. 46士0. 2° 2_ θ。
31.权利要求22的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 4. 46、7. 67、8. 86 和 11. 71 士0. 2° 2_ θ。
32.权利要求23的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 8. 68,11. 10,16. 94,17. 39 和 23. 31 士0. 2° 2_ θ。
33.权利要求M的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 4. 50、7. 70、8. 90 和 11. 76士0. 2° 2_ θ。
34.权利要求25的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 8. 34,8. 67,16. 68,17. 33 和 24. 57士0. 2° 2_ θ。
35.权利要求沈的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 4. 45,7. 62,8. 79,11. 62 和 / 或 17. 67士0. 2° 2_ θ。
36.权利要求27的晶体形式，其特征为X-射线粉末衍射图包含一个或多个下列峰 7. 63,7. 67,9. 00,17. 99 和 24. 46士0. 2° 2_ θ。
37.制备化合物I的晶体形式的方法，所述晶体形式是形式Atl，所述方法包含下列步骤a.将化合物I在烃(例如庚烷或甲苯)中浆化；b.将得到的浆液冷却；c.对得到的浆液进行过滤；以及d.对滤饼进行干燥。
38.权利要求37的方法，其中将化合物I在沈至45倍体积的庚烷中浆化。
39.权利要求38的方法，其中将化合物I在45倍体积的庚烷中浆化。
40.权利要求37的方法，其中步骤(a)在79°C至83°C下执行。
41.权利要求40的方法，其中步骤(a)在85°C下执行。
42.权利要求37的方法，其中步骤(a)执行M至48小时。
43.权利要求42的方法，其中步骤(a)执行45小时。
44.权利要求37的方法，其中步骤(b)在30-65°C的温度下发生。
45.权利要求44的方法，其中步骤(b)在65°C的温度下发生。
46.权利要求37的方法，其中步骤(c)在室温下执行0.33小时至3小时。
47.权利要求46的方法，其中步骤(c)在室温下执行3小时。
48.制备化合物I的晶体形式的方法，所述晶体形式是形式Atl，所述方法包含下列步骤a.将化合物I溶解在溶剂中；b.对得到的溶液进行过滤；c.部分蒸馏掉溶剂并同时加入反溶剂，以沉淀化合物I；d.对得到的浆液进一步蒸馏并同时加入额外的反溶剂，以减少在步骤(a)中使用的溶剂的体积；e.对浆液进行加热以实现向形式Atl的完全转变；f.冷却；g.通过过滤收集产物；以及h.干燥。
49.权利要求48的方法，其中步骤(a)使用27至35倍体积的THF来执行。
50.权利要求49的方法，其中步骤(a)使用30倍体积的THF来执行。
51.权利要求48的方法，其中通过步骤(a)产生的溶液可以任选地用金属清除剂或碳进行处理。
52.权利要求48的方法，其中过滤步骤(b)包含一个或两个下列步骤(i)过滤以除去金属清除剂；以及(ii)通过1微米串联筒式过滤器进行精密过滤。
53.权利要求48的方法，其中在步骤(c)中将存在的溶剂蒸馏至其原始体积的60%至 90%。
54.权利要求48的方法，其中步骤(c)使用庚烷作为反溶剂来执行。
55.权利要求48的方法，其中步骤(d)被执行直到小于5体积％的THF剩余。
56.权利要求48的方法，其中步骤(e)在约90°C至96°C的温度下执行。
57.权利要求48的方法，其中步骤(e)可以任选被省略。
58.权利要求56的方法，其中浆液被搅拌约3小时至5小时。
59.权利要求48的方法，其中步骤(f)在环境温度(25士5°C)下执行。
60.权利要求48的方法，其中步骤(g)的过滤使用干燥的惰性气体来执行。
61.权利要求48的方法，其中步骤(h)在高达80°C的温度下执行。
62.权利要求48的方法，其中残留的水和/或溶剂通过共沸来移除。
63.药物组合物，其包含形式Atl、形式Btl、形式HAtl、形式HCtl、形式HDtl或其混合物。
64.制备化合物I的方法，/~ η /~N N—〇 VN ^化合物I所述方法包含将化合物A〇入 B(OH)2 boc化合物A与1，1，1-三氟甲磺酸1-环戊烯-1-基酯进行反应以产生化合物B的步骤
65.制备化合物I的方法，

本发明公开了化合物I的备选形式、可重复地制造它们的方法以及使用它们治疗患者的方法。