专利名称：乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂及制备方法 骨代谢紊乱性疾病包括骨质疏松症、肿瘤骨转移、骨关节炎、风湿性关节炎及强直性脊柱炎等，这些疾病都会影响和破坏人体的骨骼和骨关节，并引起腰背、四肢、关节等部位的剧烈疼痛或慢性疼痛，而且疼痛感与骨骼受损的程度有关。骨代谢疼痛不仅会使患者的肢体活动受到限制、食欲减少、睡眠不足或质量不高，而且还会进一步加剧患者身体的衰弱，以致于形成恶性循环。特别是这种病极易造成患者的心理负担，持续不断的疼痛或剧烈疼痛甚至会使患者丧失生存的信心。二膦酸盐类药物是近10年来国际市场以及近2年来国内市场上治疗由骨代谢性疾病而引起疼痛的首选药物，如依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、阿仑膦酸钠及帕米膦酸钠等，其中帕米膦酸钠的临床疗效最好。二膦酸盐类药物的临床剂量较大，其采用静脉注射一次时间需长达4～12小时，对溶骨性疾病引起的疼痛具有一定的治疗和缓解作用，但效果不甚明显，但对于因成骨性骨疾病引起的疼痛基本没有疗效。此外，二膦酸盐类药物具有一定的肾毒性和发热、淋巴细胞减少及肾功能障碍等不良反应，临床上约30％的病人会出现轻度的急性反应，而且较大剂量用量时对胃肠道的副作用较明显，这些原因使得二膦酸盐类药物的应用受到一定的限制。
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种疗效确切、对溶骨性和成骨性疾病引起的疼痛均有抑制作用，临床使用方便且毒副作用小的注射用乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂及制备方法。为了达到上述目的，本发明提供的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂是由乙二胺四亚甲基膦酸和带有≥+2价电荷金属离子的溶液以1∶1～300∶1的摩尔比经过络合反应而形成。所述的金属离子为钙(Ca+2)、镓(Ga+3)、钐(Sm+3)、锡(Sn+4)和铟(In+3)中的一种或两种。本发明提供的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂的制备方法是按照下列顺序步骤进行(2)将乙二胺四亚甲基膦酸溶解于注射用水中；(2)在搅拌状态下将10％～15％浓度的氢氧化钠溶液加入乙二胺四亚甲基膦酸溶液中，使该溶液的pH值达到6.0～10.0，滤过；(3)在搅拌状态下逐渐加入钙(Ca+2)、镓(Ga+3)、钐(Sm+3)、锡(Sn+4)和铟(In+3)中任何一种或两种金属离子的溶液，然后再次用10％～15％浓度的氢氧化钠溶液调至pH值＝7.5～8.0；(4)加注射用水至处方量，过滤除菌、分装、半压塞、冻干机冻干、压塞、轧盖、包装，即可制成本发明的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂。所述的冻干过程中药液分多段冻干。所述的冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点-20℃～-70℃保持2～10小时，在升温段-40℃～70℃不同温度点下保持2～48小时，升温速率5℃～50℃/hr。
本发明提供的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂组方合理，制剂疏松多孔且复溶性好，水分低，纯度高；另外，本发明的制备方法全部采用无菌操作，微孔过滤膜除菌，冷冻干燥，因而不会破坏产品的性能；采用真空状态下密封压塞，因而不易发生氧化，不仅贮存时间长，而且可以提高产品的稳定性，从而延长产品的有效期，便于贮存、运输和销售，并可保证产品的质量。


下面结合附图和
对本发明的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂及制备方法进行详细说明。
图1为本发明的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂制备方法工艺流程图。
图2为本发明的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物药液冻干温度曲线图。

本发明提供的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂是由乙二胺四亚甲基膦酸和带有≥+2价电荷的钙(Ca+2)、镓(Ga+3)、钐(Sm+3)、锡(Sn+4)和铟(In+3)中任一种或两种金属离子形成的络合物。其治疗机理是由于四元膦酸对骨表面的羟基磷灰石具有极强的亲和力，可以引导四元膦酸和金属离子组成的络合物进入人体后能在骨病灶区域迅速“着陆”；同时，该络合物以P-C-N键为特征，具有抗焦磷酸酶的活性，使其在人体内相当稳定，从而避免了金属离子与人体内其它生物成分结合的可能性；在骨病灶区域四元膦酸与金属离子发生脱离，四元膦酸干预并抑制因骨代谢紊乱引起的破骨细胞或成骨细胞的过度活性，达到镇痛效果，而金属离子则沉积在骨表面形成“隔离”区，可有效地抑制骨损伤的进一步恶化。本发明的冻干粉针制剂对因肿瘤骨转移、骨质疏松症、类风湿性关节炎等疾病引起的疼痛具有较显著的缓解作用，对关节强硬性脊椎炎和佩吉特氏病也有潜在的治疗能力。临床应用具有起效快、镇痛效果明显、疗效持续时间长达2～6周、适应症广、毒副作用小且几乎无不良反应等特点。
实施例1以1000支乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂为基准。将70g乙二胺四亚甲基膦酸溶解于600mL注射用水中；在搅拌状态下将12％浓度的氢氧化钠溶液加入乙二胺四亚甲基膦酸溶液中，使该溶液的pH值达到8.0，滤过；在微热条件下将1mol/L盐酸滴加到58g氧化钐中至其完全溶解而制备成氯化钐溶液；在搅拌状态下逐渐加入氯化钐溶液和10.6g氢氧化钙，然后再次用12％浓度的氢氧化钠溶液调至pH值＝8.0；加注射用水至2000mL，过滤除菌、分装、半压塞、冻干机冻干、压塞、轧盖、包装，即可制成1000支本发明的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂。
实施例2以1000支乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂为基准。将70g乙二胺四亚甲基膦酸溶解于600mL注射用水中；在搅拌状态下将12％浓度的氢氧化钠溶液加入乙二胺四亚甲基膦酸溶液中，使该溶液的pH值达到7.0，滤过；在微热条件下将1mol/L硝酸滴加到28g氧化镓中至其完全溶解而制备成硝酸镓溶液；在搅拌状态下逐渐加入硝酸镓溶液，然后再次用12％浓度的氢氧化钠溶液调至pH值＝7.6；加注射用水至2000mL，过滤除菌、分装、半压塞、冻干机冻干、压塞、轧盖、包装，即可制成1000支本发明的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂。
实施例3以1000支乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂为基准。将70g乙二胺四亚甲基膦酸溶解于600mL注射用水中；在搅拌状态下将12％浓度的氢氧化钠溶液加入乙二胺四亚甲基膦酸溶液中，使该溶液的pH值达到7.6，滤过；在搅拌状态下逐渐加入10.6g氢氧化钙，然后再次用12％浓度的氢氧化钠溶液调至pH值＝7.6；加注射用水至2000mL，过滤除菌、分装、半压塞、冻干机冻干、压塞、轧盖、包装，即可制成1000支本发明的乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂。
本发明的药液冻干过程均采用多段冻干，其冻干曲线如图2所示。
A、降温段温度低点-40℃，保持4hr，此时冻干机内不抽真空；B、升温段I升温速率10℃/hr，真空度为40～50μmHg；C、升温段I温度高点-20℃，保持24hr；D、升温段II升温速率10℃/hr；E、升温段II温度高点20℃，保持4hr。


一种乙二胺四亚甲基膦酸金属络合物冻干粉针制剂及制备方法。该制剂由乙二胺四亚甲基膦酸和钙(Ca