左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 【技术领域】。 [0002] 左旋泮托拉唑钠 （Levpantoprazole Sodium),化学名称为：S-(-)_5-二氟甲氧 基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，是继奥美拉唑、 兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，是目前已应用于临床的泮托拉唑的单一对应异构体 s-(-)-泮托拉唑的钠盐。该药主要用于治疗：①消化性溃疡出血。②非留体类抗炎药引起 的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷 患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。该药在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与 其它药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素 P450作用而氧化失效，生 物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和 兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。临床上已经证明较外消旋体和 R-构型的泮托拉唑，S-构型泮托拉唑的疗效好、毒副作用低。 [0003] 现有的左旋泮托拉唑钠存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面 积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。

[0004] 本发明的目的在于提供一种左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方 法，使左旋泮托拉唑钠具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解 性好、毒副作用小、不易过敏等优点。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂以5-二 氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯并咪唑和过氧化羟基异丙 苯为原料，在四异丙醇钛、D-(-)_酒石酸二乙酯和三乙胺体系催化下得到左旋泮托拉唑粗 品，经丙酮重结晶得到左旋泮托拉唑精品，与NaOH反应得到左旋泮托拉唑钠，经气流超细 粉碎，冻干制得。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂的制备方 法，该方法包括如下步骤： 步骤1，将5_二氣甲氧基_2_[ [ (3, 4_二甲氧基_2_批陡基）甲基]硫]-1H-苯并咪 唑、乙酸乙酯、纯化水、D-(-)-酒石酸二乙酯和四异丙醇钛混合，搅拌升温至60?65°C成透 明溶液，进行保温搅拌反应，然后反应液降温，加入三乙胺，搅拌后缓慢滴加80%过氧化羟 基异丙苯进行反应，反应结束后加入12%氨水溶液萃取，合并水相，用浓乙酸调节pH，再用 乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粉红色固体左旋泮托拉唑 粗品，用丙酮重结晶，得白色固体左旋泮托拉唑精品； 步骤2,将丁酮、NaOH溶液和左旋泮托拉唑混合，升温搅拌反应，过滤上层有机相，向滤 液中滴加乙醚，有大量固体析出，过滤，滤饼用丙酮精制，过滤，真空干燥得高纯度左旋泮托 拉唑钠白色粉末状固体； 步骤3,将干燥的左旋泮托拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，然后将左旋泮托拉唑钠的特 种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，然后缓慢升温，进行低温真空干燥，最后进行升 温真空干燥制得左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂。
[0007] 作为本发明的改进，该步骤1中乙酸乙酯的重量为5-二氟甲氧基_2-[[ (3, 4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯并咪唑的6?10倍，5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯并咪唑与D-(-)-酒石酸二乙酯的摩尔比为1 :0. 8? 1 :1· 2。
[0008] 作为本发明的改进，该步骤1中D-(-)_酒石酸二乙酯与四异丙醇钛的摩尔比为2 : 1?4 :1，D-(-)-酒石酸二乙酯与纯化水的摩尔比为2 :1?3 :1。
[0009] 作为本发明的改进，该步骤1中反应液降温至20?25°C后加入三乙胺，5-二氟甲 氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯并咪唑与三乙胺的摩尔比为1 : 0.3?1 :0· 6, 5-二氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯并咪唑 与过氧化羟基异丙苯的摩尔比为1 :1. 2?1 :2。
[0010] 作为本发明的改进，该步骤1中用浓乙酸调节pH为7?7. 5。
[0011] 作为本发明的改进，该步骤2中NaOH溶液浓度为20%?30%，NaOH与左旋泮托拉 唑的摩尔比为1 :1?1. 2 :1，反应温度为40?50°C，真空干燥温度为45?50°C。
[0012] 作为本发明的改进，该步骤3中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为 0· 5 ?3 μ m〇
[0013] 作为本发明的改进，该步骤3中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的 气流速度为350?450m/s。
[0014] 作为本发明的改进，该步骤3中左旋泮托拉唑钠的特种超细粉体为20?40克，溶 于注射用水，加至2000 ml，配制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-40?-35°C，预冻时 间为2?3小时，然后缓慢升温，进行低温真空干燥，低温真空干燥的温度为-5?0°C，干燥 时间为22?24小时；再继续升温，进行升温真空干燥制得左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻 干制剂，升温真空干燥温度为30?35°C，干燥时间为6?8小时。
[0015] 与现有技术相比，本发明的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂具有澄清度 好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，可以避免辅料的使 用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增 力口，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有 效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍 增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速 度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。


[0016] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0017] 实施例1 在反应器中依次加入5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基] 硫]-1H-苯并咪唑367克（lmol)、乙酸乙酯2. 4L (2. 20千克)、纯化水5ml (0. 28mol)、 D-(-)-酒石酸二乙酯165克（0.8mol)和四异丙醇钛57克（0· 2mol)，搅拌升温至60°C成透 明溶液，保温搅拌反应1小时，反应液降温至20°C，加入三乙胺42ml (0. 3mol)，搅拌15分 钟后，然后缓慢滴加80%过氧化羟基异丙苯172 ml (1. 2mol)，在20°C下进行反应，用HPLC 跟踪至原料残余降低至1%以下后，结束反应，加入12%氨水溶液萃取，合并水相，用浓乙酸 调节pH=7. 5,再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粉红色固 体左旋泮托拉唑粗品。用丙酮重结晶，得白色固体左旋泮托拉唑精品268克，纯度为99. 8%。
[0018] 在反应器中依次加入丁酮L 4 L、20%Na0H溶液103ml (0· 626mol)和左旋泮托拉 唑240克（0. 626mol)，在40°C搅拌反应15分钟，过滤上层有机相，向滤液中滴加乙醚，有大 量固体析出，过滤，滤饼用丙酮精制，过滤，在45°C真空干燥得高纯度左旋泮托拉唑钠白色 粉末状固体219克，纯度为99. 9%。
[0019] 将干燥的高纯度左旋泮托拉唑钠用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。左旋泮托拉 唑钠结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗 粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料 口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循 环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通 过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为350m/s，得到超细粉体 的颗粒直径为1?3μπι，进行回收。
[0020] 将左旋泮托拉唑钠的特种超细粉体20克溶于注射用水，加注射用水至2000 ml， 配制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-40°c，预冻时间为2小时，然后缓慢升温，进行低 温真空干燥，低温真空干燥的温度为_5°C，干燥时间为24小时；再继续升温，进行升温真空 干燥制得左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为35°C，干燥时间为 6小时。
[0021] 加速试验随机取实施例1制备的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂样品1 批，将其批号命名为20120101，置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6 个月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0022] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0023] 实施例2 在反应器中依次加入5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基] 硫]-1H-苯并咪唑367克（lmol)、乙酸乙酯3.3L(2.94千克)、纯化水7ml (0.4mol)、 D-(-)-酒石酸二乙酯206克（lmol)和四异丙醇钛94克（0· 33mol)，搅拌升温至62°C成透 明溶液，保温搅拌反应1小时，反应液降温至22°C，加入三乙胺63ml (0. 45mol)，搅拌15分 钟后，然后缓慢滴加80%过氧化羟基异丙苯230 ml (1. 6mol)，在22°C下进行反应，用HPLC 跟踪至原料残余降低至1%以下后，结束反应，加入12%氨水溶液萃取，合并水相，用浓乙酸 调节pH=7,再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粉红色固体 左旋泮托拉唑粗品。用丙酮重结晶，得白色固体左旋泮托拉唑精品271克，纯度为99. 9%。
[0024] 在反应器中依次加入丁酮L6 L、25%Na0H溶液86ml (0.689mol)和左旋泮托拉唑 240克（0. 626mol)，在45°C搅拌反应15分钟，过滤上层有机相，向滤液中滴加乙醚，有大量 固体析出，过滤，滤饼用丙酮精制，过滤，在47°C真空干燥得高纯度左旋泮托拉唑钠白色粉 末状固体221克，纯度为99. 9%。
[0025] 将干燥的高纯度左旋泮托拉唑钠用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。左旋泮托拉 唑钠结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗 粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料 口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循 环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通 过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为400m/s，得到超细粉体 的颗粒直径为〇· 8?1. 5 μ m，进行回收。
[0026] 将左旋泮托拉唑钠的特种超细粉体30克溶于注射用水，加注射用水至2000 ml， 配制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-37°C，预冻时间为2. 5小时，然后缓慢升温，进行 低温真空干燥，低温真空干燥的温度为_2°C，干燥时间为23小时；再继续升温，进行升温真 空干燥制得左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为32°C，干燥时间 为7小时。
[0027] 加速试验随机取实施例2制备的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂样品1 批，将其批号命名为20120102,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6 个月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0028] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0029] 实施例3 在反应器中依次加入5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基] 硫]-1H-苯并咪唑367克（lmol)、乙酸乙酯4.1L(3.67千克）、纯化水11ml (0.6mol)、 D-(-)_酒石酸二乙酯247克（1.2mol)和四异丙醇钛171克（0.6mol)，搅拌升温至65°C成透 明溶液，保温搅拌反应1小时，反应液降温至25°C，加入三乙胺84ml (0. 6mol)，搅拌15分 钟后，然后缓慢滴加80%过氧化羟基异丙苯287ml (2mol)，在25°C下进行反应，用HPLC跟 踪至原料残余降低至1%以下后，结束反应，加入12%氨水溶液萃取，合并水相，用浓乙酸调 节pH=7,再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粉红色固体左 旋泮托拉唑粗品。用丙酮重结晶，得白色固体左旋泮托拉唑精品273克，纯度为99. 8%。
[0030] 在反应器中依次加入丁酮1. 8 L、30%Na0H溶液75ml (0· 75mol)和左旋泮托拉唑 240克（0. 626mol)，在50°C搅拌反应15分钟，过滤上层有机相，向滤液中滴加乙醚，有大量 固体析出，过滤，滤饼用丙酮精制，过滤，在50°C真空干燥得高纯度左旋泮托拉唑钠白色粉 末状固体224克，纯度为99. 9%。
[0031] 将干燥的高纯度左旋泮托拉唑钠用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。左旋泮托拉 唑钠结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗 粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料 口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循 环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通 过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为450m/s，得到超细粉体 的颗粒直径为〇· 5?1. 2 μ m，进行回收。
[0032] 将左旋泮托拉唑钠的特种超细粉体40克溶于注射用水，加注射用水至2000 ml， 配制1000瓶，进行低温预冻，预冻温度为-35°C，预冻时间为3小时，然后缓慢升温，进行低 温真空干燥，低温真空干燥的温度为〇°C，干燥时间为22小时；再继续升温，进行升温真空 干燥制得左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为30°C，干燥时间为 8小时。
[0033] 加速试验随机取实施例3制备的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂样品1 批，将其批号命名为20120103,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6 个月末取样考察，与〇月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0034] 该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0035] 表 1