专利名称：一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法甲泼尼龙，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。由于其为难溶的有机化合物，因此为了便于制备成注射剂，可以制备成为易溶于水的盐，如琥珀酸钠。现有的甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂为冻干粉针剂，分为多种剂量规格，其中500mg/支规格的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，主要作为大剂量冲击疗法时使用。中国专利CN200610076703. 8公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，我们在按照CN20061076703. 8公开的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物配方进行125mg/支和 250mg/支规格的冻干制剂的制备时，发现每个批次的冻干时间需要长达30多个小时，生产效率很低。
为克服现有甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的缺陷，我们提供了 125mg/支和 250mg/支规格的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，我们惊奇的发现，在不加入乳糖时，得到的注射甲泼尼龙冻干剂有关物质含量稳定性要明显好于加入乳糖的现有技术。并且，当不加入乳糖时，进行冻干时，需要的每批产品的冻干时间也明显低于现有技术的配方需要的冻干时间。本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征为每支冻干粉针剂由 158. 4-316. 8mg 琥珀酸甲泼尼龙，28. 1-56. 2mg NaHCO3,1. 6mg NaH2PO4 ·Η20，17. 4mgNa2HP04, 溶于注射用水至2-2. 5ml，灌装后经冻干后得到。所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征是所述的冻干粉针剂优选配方为每支由 158. 4mg 琥珀酸甲泼尼龙，28. ImgNaHCO3,1. 6mgNaH2P04 · H20,17. 4mgNa2HP04,溶于注射用水至ani。所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征是所述的冻干粉针剂优选配方为每支由 316. 8mg 琥珀酸甲泼尼龙，56. ang NaHC03,1. 6mg NaH2P04 · H20，17. 4mg Na2HP04，溶于注射用水至2. 5ml。所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，制备工艺如下称取处方量NaHC03，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量NaH2P04 ·Η20， 加入适量使溶解，备用。称取处方量Na2HP04，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加入余量注射用水使分散成混悬液，不断搅拌下缓缓加入NaHC03溶液， 水浴加热至70-80°C并搅拌下，加入NaH2P04 · H20溶液，再加入Na2HP04溶液，水浴保温至溶液澄明。将药液用0.45 μ m微孔滤膜过滤，最后用0.22 μ m微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。所述冷冻干燥工艺如下冻干过程中的温度分为油温和品温，油温为冻干设备导热介质的温度，品温为冻干设备监测到的产品温度。1)预冻设定油温为-40-50°C，在产品温度达到-40°c后，保温2小时，使药液冻结元全。2)升华干燥将油温设定为0°C，控制真空度在30_40Pa，逐渐升温。维持4_6小时，使品温逐渐升到o°c，将油温升至10°C，使品温在池内升至10°C，维持2-4h ；所述品温升至10°c后的维持时间优选池。3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，设定温度为38°C，品温升至不再上升后，保温2_4小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。本发明所述真空度为绝对压力。按照CN200610066703. 8中公开的冻干工艺，我们发现，按照CN200610066703. 8的配方配制的药液在该申请所述的高真空条件下(1. 33 )，共融点也在_5°C左右，因此在冻干温度达到_5°C以上时，会有部分药液融解产生液体，在高真空条件下，造成部分液化，引起喷瓶，影响得到的冻干粉针剂的质量，当将升华干燥步骤的最高冻干温度减低到_5°C以下时，虽然制得产品能够符合要求，但冻干需要时间大大延长。仅升华干燥工序的时间需要 M个小时以上。因此当采用这种冻干工艺条件时，每批冻干粉针剂的生产时间，要长达30 小时以上，才能既保证得到的粉针剂，在冻干过程中不会发生部分液化从而造成喷瓶等问题，又能够冻干完全，水分符合要求。然而，这种冻干工艺能源消耗大，生产效率低。通过我们的实验意外的发现，当调整了冻干工艺，降低了真空度后，配制得到的药液共融点提高， 可以在升华干燥阶段提高冻干温度，进而我们发现，当在升华干燥阶段优选了两个冻干干燥阶段，第一阶段温度为0°C，第二阶段维持为10°C时，可以使得药液升华速度大大加快， 使得升华干燥阶段总时间被降低到12小时以下，并且不会发生局部液化从而产生喷瓶。从而提高了生产效率，节约了能源。另外我们发现本发明提供的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，与按CN200610066703.8的配方制备的同规格甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂相比，由于采用了不同的冻干工艺，值得的粉针剂稳定性更好，在3个月稳定性加速试验中有关物质含量增长更低。中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。实施例中所用琥珀酸甲泼尼龙、为天津天药药业股份有限公司生产。实施例中投料量以1000支粉针剂计算。实施例1琥珀酸甲泼尼龙158.4gNaHCO3 28.1g
NaH2PO4-H2O1.6g
Na2HP0417.4g
注射用水 至 2000ml配制方法如下1、称取处方量NaHCO3，加入200ml注射用水使溶解，备用。2、称取处方量NaH2PO4 · H2O,加入200ml注射用水使溶解，备用。3、称取处方量Na2HPO4,加入200ml注射用水使溶解，备用。4、称取处方量主药，加入1200ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至40-50°C并搅拌下，加入NaH2PO4 -H2O溶液，再用Na2HPO4溶液调 PH值，补足注射用水至2000ml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。5、将药液用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，最后用0. 22 μ m微孔滤膜精滤。6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合每瓶含有甲泼尼龙125mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40--50°C。经过2小时，品温达到_40°C，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在30-40 以下，逐渐升温。设定油温为0°C，维持6小时， 使品温由-40°C升至0°C，再将油温升至10°C，使品温在浊内升至10°C，维持4h ；3) 二次干燥保持真空度在40 以下，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温3小时；4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。实施例2琥珀酸甲泼尼龙 316.8g
NaHCO356.2g
NaH2PCVH2O1.6g
Na2HP04 17.4g
注射用水至 2500ml配制方法如下1、称取处方量NaHCO3,加入200ml注射用水使溶解，备用。2、称取处方量NaH2PO4 · H2O,加入200ml注射用水使溶解，备用。3、称取处方量Na2HPO4,加入200ml注射用水使溶解，备用。4、称取处方量主药，加入1500ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至40-50°C并搅拌下，加入NaH2PO4 -H2O溶液，再用Na2HPO4溶液调 PH值，补足注射用水至2500ml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。
5、将药液用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，最后用0. 22 μ m微孔滤膜精滤。6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合每瓶含有甲泼尼龙250mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40--50°C。经过2小时，品温达到_40°C，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在30-40 以下，逐渐升温。设定油温为0°C，维持6小时， 使品温由-40°C升至0°C，再将油温升至10°C，使品温在浊内升至10°C，维持: ；3) 二次干燥保持真空度在40 以下，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时；4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例1-1按照中国专利CN200610076703. 8说明书
中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量125mg/瓶的粉针剂。投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下甲泼尼龙21-琥珀酸酯158. %ig，碳酸氢钠观.lmg，磷酸二氢钠1. 38%ig，磷酸氢二钠17. %ig，注射用水anl，采用CN200610076703. 8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。冻干工艺如下 1)预冻油温-40—50 V。经过2小时，品温达到-38 V，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在30_40Pa，逐渐升温。设定油温为0°C，维持12小时，使品温升至0°C，3) 二次干燥保持真空度在40 以下，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例1-2按照中国专利CN200610076703. 8说明书
中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量250mg/瓶的粉针剂。投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下甲泼尼龙21-琥珀酸酯316. 8mg，碳酸氢钠观.lmg，磷酸二氢钠1. 38%ig，磷酸氢二钠17. %ig，注射用水2. 5ml，采用CN200610076703. 8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。冻干工艺如下1)预冻油温-40—50 V。经过2小时，品温达到-38 V，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在30_40Pa，逐渐升温。设定油温为0°C，维持12小时，使品温升至0°C，3) 二次干燥保持真空度在40 以下，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例2-1按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙125mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40--50°C。经过2小时，品温达到_38°C，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度，保持在1. 33Pa以下，逐渐升温。设定油温为_5°C，维持22小时，使品温升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例2-2按照对照例1-2的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙250mg。按照对照例2-1的工艺制备冻干粉针剂对照例3-1按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙125mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40—50 V。经过2小时，品温达到-38 V，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐渐升温。设定油温为_5°C，维持M小时，使品温升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例3-2按照对照例1-2的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙250mg。按照对照例3-1的工艺制备冻干粉针剂对照例4按照对照例1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙500mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40—50 V。经过2小时，品温达到-38 V，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐渐升温。设定油温为0°C，维持M小时，使品温升至0°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例1-1-4-1与实施例得到的冻干粉针剂外观如下表


一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，其特征为每支冻干粉针剂由158.4-316.8mg琥珀酸甲泼尼龙，28.1-56.2mg NaHCO3，1.6mg NaH2PO4·H2O，17.4mgNa2HPO4，溶于注射用水至2-2.5ml，灌装后经冻干后得到。