专利名称：两种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法甲泼尼龙，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。由于其为难溶的有机化合物，因此为了便于制备成注射剂，可以制备成为易溶于水的盐，如琥珀酸钠，中国专利CN200610076703. 8公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，该专利说明书中指出，当配制低剂量的甲泼尼龙琥珀酸钠溶液时，容易发生水解，因此需要加入作为稳定剂的乳糖以抑制水解，但我们发现，含有乳糖的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂在经过储存后，有关物质含量增长较快，虽然目前中国药品质量标准中并未对注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的有关物质含量作出限定。但随着我国对药品质量标准的提高，未来的国家标准中的逐渐加入有关物质含量的标准是可以预期的，而注射剂有关物质含量又会对药品的质量和安全性产生直接影响。另外，我们在按照CN20061076703. 8公开的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物配方进行冻干制剂的制备时，发现每个批次的冻干时间需要长达40多个小时，生产效率很低。
为克服现有甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的缺陷，我们提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，我们惊奇的发现，在不加入乳糖时，得到的注射甲泼尼龙冻干剂有关物质含量稳定性要明显好于加入乳糖的现有技术。并且，当不加入乳糖时，进行冻干时，需要的每批产品的冻干时间也明显低于现有技术的配方需要的冻干时间。本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，其特征为每支冻干粉针剂由 25· 35-50. 69mg 琥珀酸甲泼尼龙，4. 49-8. 97mg NaHCO3,1. 60mg NaH2PO4 · H2O, 17. ^igNa2HPO4，溶于注射用水至1ml，灌装后经冻干后得到。所述的冻干粉针剂，优选每支配方中琥珀酸甲泼尼龙为25. 35mg，NaHCO3为 4. 49mg。所述的冻干粉针剂，优选每支配方中琥珀酸甲泼尼龙为50.69mg，NaHCO3为 8.97mg。所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，制备工艺如下称取处方量NaHCO3,加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量NaH2PO4 -H2O,加入适量使溶解，备用。称取处方量Na2HPO4,加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加入余量注射用水使分散成混悬液，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80°C并搅拌下，加入NaH2PO4 · H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液，水浴保温至溶液澄明。将药液用0.45 μ m微孔滤膜过滤，最后用0.22 μ m微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。所述冷冻干燥工艺如下冻干过程中的温度分为油温和品温，油温为冻干设备导热介质的温度，品温为冻干设备监测到的产品温度。1)预冻设定油温为-40 -50°c，在产品温度达到-40°c后，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥将油温设定为0°C，控制真空度在30_40Pa，逐渐升温。维持4_6小时，使品温逐渐升到o°c，再将油温升至10°C，使品温在浊内升至10°C并维持2-4h。所述品温维持10°c的时间优选浊。3) 二次干燥保持真空度在30_40pa，设定油温为38°C，品温升至不再上升后，保温2_4小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。本发明所述真空度为绝对压力。我们发现在升华干燥时，按照CN200610066703. 8中公开的冻干工艺，当冻干温度逐渐升至-10°C以上时，部分产品产生了喷瓶现象，经过测验发现按照CN200610066703. 8 的配方配制的药液在该申请所述的真空条件下(真空度1. 33pa)，共融点在-10°C左右，因此在冻干温度达到-io°c以上时，会有部分药液融解产生液体，在高真空条件下，造成部分液化，引起喷瓶，影响得到的冻干粉针剂的质量，当将升华干燥步骤的最高冻干温度减低到-10°C以下时，虽然制得产品能够符合要求，但冻干需要时间大大延长。仅升华干燥工序的时间需要超过16个小时以上。能源消耗大，生产效率低。而CN200610066703. 8说明书中指出，当配制注射剂药液中甲泼尼龙琥珀酸钠的浓度小于125mg/2ml时，必须加入乳糖作为稳定剂，而本发明提供的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，优选了新的不含乳糖的配方， 并意外的发现当不使用乳糖配方时，并且将升华干燥段的真空度控制在30-40Pa时，配制得到的药液共融点提高，因此可以采用新的冻干方法，并且在升华干燥阶段优选了两个冻干干燥阶段，第一阶段温度为0°C，第二阶段维持为10°C，并通过提高冻干温度，使得冻干速度加快，提高了生产效率，节约了能源。而且我们还意外的发现，本发明提供的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，相当于每支含有20-40mg甲泼尼龙，由于采用了不含乳糖的配方和新的冻干工艺，与按CN200610066703.8的配方制备的同规格甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂相比，本发明提供的冻干粉针剂在3个月稳定性加速试验中有关物质含量增长更低，制剂稳定性更好。中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。实施例中所用琥珀酸甲泼尼龙、为天津天药药业股份有限公司生产。实施例中投料量以1000支粉针剂计算。实施例1-1玻珀酸甲泼尼龙50.69g NaHC038.97gNaH2P04*H201.60gNa2HP04MAg注射用水至1000ml配制方法如下1、称取处方量NaHCO3,加入IOOml注射用水使溶解，备用。2、称取处方量NaH2PO4 H2O,加入IOOml注射用水使溶解，备用。3、称取处方量Na2HPO4,加入IOOml注射用水使溶解，备用。4、称取处方量主药，加入500ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加 入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80°C并搅拌下，加入NaH2PO4 -H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液， 补足注射用水至IOOOml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。5、将药液用0. 45 ii m微孔滤膜过滤，最后用0. 22 y m微孔滤膜精滤。6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合 每瓶含有甲泼尼龙40mg。冻干エ艺如下，1)预冻油温-40--50°C。经过2小吋，品温达到_40°C，保温2小吋，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在30_40Pa，逐渐升温。设定油温为0°C，維持4小吋，使品 温由-40°C升至0°C，再将油温升至10°C，使品温在2h内升至10°C，維持2h ；3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，设定油温为38°C吋，经过2小时品温不再上 升，保温2小吋；4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。实施例1-2
玻珀酸甲泼尼龙25.35g NaHC034.49g
NaH2P04*H201.60g
Na2HP0417.4g
注射用水至1000ml配制方法如下1、称取处方量NaHCO3,加入IOOml注射用水使溶解，备用。2、称取处方量NaH2PO4 H2O,加入IOOml注射用水使溶解，备用。3、称取处方量Na2HPO4,加入IOOml注射用水使溶解，备用。4、称取处方量主药，加入500ml注射用水使搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加 入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80°C并搅拌下，加入NaH2PO4 -H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液， 补足注射用水至IOOOml，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。
5、将药液用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，最后用0. 22 μ m微孔滤膜精滤。6、检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。折合每瓶含有甲泼尼龙20mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40--50°C。经过2小时，品温达到_40°C，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在30_40Pa，逐渐升温。设定油温为0°C，维持4小时，使品温由-40°C升至0°C，再将油温升至10°C，使品温在2h内升至10°C，维持2h ；3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时；4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例1-1按照中国专利CN200610076703. 8说明书
中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量40mg/瓶的粉针剂，得到的粉针剂为白色疏松块状。投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下甲泼尼龙21-琥珀酸酯50. 69mg,碳酸氢钠8. 98mg,乳糖lOOmg，磷酸二氢钠 1. 385mg，磷酸氢二钠17. %ig，注射用水1ml，采用CN200610076703. 8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。冻干工艺如下1)预冻油温-40—50 V。经过2小时，品温达到-38 V，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在30_40Pa，逐渐升温。设定油温为0°C，维持8. 5小时，使品温升至 0°C,3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例1-2按照实施例1-1配方配制药液，采用对照例1-1的冻干工艺进行冻干对照例1-3按照中国专利CN200610076703. 8说明书
中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量20mg/瓶的粉针剂，得到的粉针剂为白色疏松块状。投料量按照1000支计算，折合每瓶配方如下甲泼尼龙21-琥珀酸酯20. 35mg,碳酸氢钠4. 49mg,乳糖IOOmg,磷酸二氢钠 1. 385mg，磷酸氢二钠17. %ig，注射用水1ml，采用CN200610076703. 8的冻干方法制备得到冻干粉针剂。冻干工艺同对照例1-1对照例1-4
按照实施例1-2配方配制药液，采用对照例1-1的冻干工艺进行冻干对照例2-1按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40—50 V。经过2小时，品温达到-38 V，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度，保持在1. 33Pa以下，逐渐升温。设定油温为-10°C，维持16小时，使品温升至-10°c。3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例2-2按照实施例1-1配方配制药液，采用对照例2-1的冻干工艺进行冻干对照例2-3按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。冻干工艺同对照例2-1对照例2-4按照实施例1-2配方配制药液，采用对照例2-1的冻干工艺进行冻干对照例3-1按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40—50 V。经过2小时，品温达到-38 V，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐渐升温。设定油温为-10°C，维持18小时，使品温升 M-IO0C03) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例3-3按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。冻干工艺同对照例3-1对照例4-1按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。冻干工艺如下，1)预冻油温-40—500C。经过2小时，品温达到-38°C，保温2小时，使药液冻结完全。2)升华干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐渐升温。设定油温为0°C，维持12小时，使品温升至 0°C。3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，设定油温为38°C时，经过2小时品温不再上升，保温2小时。4)冻干结束后，压丁基胶塞，解除真空，出冻干箱后，轧盖。对照例4-2按照实施例1-1配方配制药液，采用对照例4-1的冻干工艺进行冻干。对照例4-3按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。冻干工艺同对照例4-1对照例4-4按照实施例1-2配方配制药液，采用对照例4-1的冻干工艺进行冻干对照例5-1按照对照例1-1的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙40mg。冻干工艺同实施例1-1。对照例5-2按照对照例1-3的配方配制药液并分装，折合每瓶甲泼尼龙20mg。冻干工艺同实施例1-2。对照例1-3与实施例得到的冻干粉针剂外观如下表


两种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，每支冻干粉粉针剂由25.35-50.69mg琥珀酸甲泼尼龙，4.98-8.97mg NaHCO3，1.60mg NaH2PO4·H2O，17.4mg Na2HPO4，溶于注射用水至1ml，灌装后经冻干后得到。