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专利名称
稠合吡咯并吡啶衍生物制作方法
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发明者
中岛丰, 井上隆幸, 前田纯, 富永博章, 山岸寻亮, 本渡猛, 森尾浩树, 水谷刚, 白神升平, 石冈裕贵, 稻见真伦
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公开日
2012年3月28日
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申请日期
2010年4月13日
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优先权日
2009年4月14日
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申请人
安斯泰来制药株式会社
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文档编号
A61P9/10GK102395589SQ20108001681
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关键字
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权利要求
1.式(I)所示的化合物或其盐，2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中 A为可被取代的环烷基、或可被取代的含氮杂环基； X为CRx或N，Rx为H、ORxyi^NRxy2Rxy3, SRxy4,卤素、氰基、或低级烷基、芳基或杂环基； Y为H、0RXY1、NRxy2Rxy3, SRXY4、卤素、氰基、或低级烷基、芳基或杂环基； Rxyi> Rxy2> Rxy3及Rxy4彼此相同或不同，为H或低级烷基；R1为H、OH、-(CR11R12)m-R13、-SO2-(可被取代的低级烷基)、或可被取代的杂环基， R11和R12彼此相同或不同，为H、卤素、0H、可被取代的低级烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基，R11和R12可以成为一体而形成氧代(=0)，R11和R12可以与它们所结合的碳原子成为一体而形成环烷基，R13为H、卤素、氰基、-NRN1RN2、可被取代的芳基、可被取代的环烷基或可被取代的杂环Rni和Rn2彼此相同或不同，为H、可被取代的低级烷基或可被取代的芳基， m 为 1、2、3 或 43.权利要求1所述的化合物或其盐，其中A为4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中A为5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，Rai为H或甲基6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中 R1 为-(CR11R12)m-R13,R13为氰基、-NRN1RN2、或可被低级烷基取代的杂环基7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中 R1 为-C ( = 0) -R13 或-C ( = 0) -CH2-R13,R13为氰基、-NRN1RN2、或可被低级烷基取代的IH-四唑-1-基， Rni和Rn2彼此相同或不同，为H或可被氰基取代的低级烷基8.权利要求5所述的化合物或其盐，其中R1为5-氰基吡啶-2-基或5-氰基吡嗪-2-基9.权利要求7或8所述的化合物或其盐，其中 X 为 CRx,Rx为H、溴或氰基， Y为H、卤素、氰基或杂环基10.权利要求1所述的化合物或其盐，为rac-3-[(3R，4R)-3-( 二吡咯并[2，3_b2，，3，_d]卩比啶-1(6H)-基)_4_ 甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、rac-(lS, 3R，4R，5S) -4-(二吡咯并[2，3_b 2’，3’_d]吡啶-1 (6H)-基)-金刚烷醇、 rac-3-[(3R，4R)-3-(3-溴二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶 _1 (6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、rac-1-[ (3R，4R) -4-甲基-1- (1H-四唑基乙酰基)哌啶_3_基]_1，6- 二氢二吡咯并[2，3-b2，，3，-d]吡啶、rac-3-[(3R，4R)-3-(8-溴二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶 _1 (6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、rac-1-[ (3R，4R) (氰基乙酰基)_4_甲基哌啶-3-基]-1，6- 二氢二吡咯并[2， 3-b2，，3，-d]吡啶-8-腈、rac-l-[(3R，4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶_3_基]-1，6-二氢二吡咯并[2， 3-b2，，3，-d]吡啶-3-腈、rac-l-[(3R，4R)-4-甲基-1-[(5-甲基-IH-四唑-1-基)乙酰基]哌啶 _3_ 基]-1， 6-二氢二吡咯并[2，3-b2’，3’ -d]吡啶、3-[(3S，4S)-3- 二卩比咯并[2，3-b2’，3’ -d]卩比啶 _1(6Η)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、3-[(3R，4R)-3- 二卩比咯并[2，3-b2，，3，-d]卩比啶-1 (6H)-基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、(1S，3R，4R，5S) -4- ( 二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶-1 (6H)-基)-金刚烷-1-醇、 (1R，3S，4S，5R) -4- ( 二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶-1 (6H)-基)-金刚烷-1-醇、 3-[(3S，4S)-3-(3-溴二 吡咯并[2，3-b2’，3’ -d]吡啶 _1(6Η)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、3-[(3R，4R)-3-(3-溴二 吡咯并[2，3_b2，，3，_d]吡啶 _1(6H)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、l-[(3S，4S)-4-甲基-1-(1H-四唑-1-基乙酰基]哌啶_3_基]_1，6_ 二氢二吡咯并 [2，3-b2，，3，-d]吡啶、l-[(3R，4R)-4-甲基-1-(1H-四唑基乙酰基]哌啶_3_基]_1，6_ 二氢二吡咯并 [2，3-b2，，3，-d]吡啶、3-[(3S，4S)-3-(8-溴二 吡咯并[2，3-b2’，3’ -d]吡啶 _1(6Η)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、3-[(3R，4R)-3-(8-溴二 吡咯并[2，3_b2，，3，_d]吡啶 _1(6H)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、1-[ (3S，4S)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6- 二氢二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-8-腈、1-[ (3R，4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]_1，6- 二氢二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-8-腈、1-[ (3S，4S)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6- 二氢二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-3-腈、1-[ (3R，4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-I，6- 二氢二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-3-腈、1-{(3S，4S)_4-甲基-1-[(5-甲基-IH-四唑-1-基)乙酰基]哌啶_3_基}-1，6-二氢二吡咯并[2，3-b2’，3’ -d]吡啶、或1-{(3R，4R)_4-甲基-1-[(5-甲基-IH-四唑-1-基)乙酰基]哌啶_3_基}-1，6-二氢二吡咯并[2，3-b2’，3’ -d]吡啶11.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂12.一种用于预防或治疗由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病的医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐13.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病的医药组合物中的用途14.权利要求1所述的化合物或其盐用于预防或治疗由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病的用途15.一种预防或治疗由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病的方法，包括给患者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐16.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病
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技术领域
本发明涉及可用作医药组合物(尤其是用于预防或治疗由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病的医药组合物)的有效成分的稠合吡咯并吡啶衍生物
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背景技术
专利名称：稠合吡咯并吡啶衍生物的制作方法Janus激酶(以下称为JAK) 3是作为蛋白激酶的Janus家族中的一种。虽然该家族中除JAK3之外的其它激酶在很多组织中都有表达，但是JAK3仅在造血细胞中表达。这与JAK3在诸如白介素(以下称为IL)-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21等多种受体所介导的信号传导中，通过与共同的Y链发生非共价结合从而发挥重要作用是一致的(参见非专利文献1和非专利文献2)。已经发现在XSCID (X-linked Severe Combined ImmunoDeficiency :X连锁重度复合性免疫缺陷症)患者群中，JAK3蛋白水平降低，或者共同的γ链存在遗传缺损。这表明上述问题是由于免疫抑制作用阻断了 JAK3介导的信号传导途径而造成的(参见非专利文献3和非专利文献4)。动物实验表明，JAK3不仅在B淋巴细胞和T淋巴细胞的成熟方面发挥重要作用，而且对维持T细胞的功能也起着重要作用。因此，人们期望可以借助这种机理对免疫应答进行控制，从而治疗与T细胞增殖异常有关的疾病(如脏器移植时的排斥反应以及自身免疫性疾病)。关于JAKl，从JAKl KO小鼠或JAKl缺失细胞的分析中，已经示出，JAKl与诸如干扰素(以下称为IFN) α、IFN0、IFNy、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等多种受体所介导的信号传导有关(非专利文献幻。据认为，通过使活化，JAKl与IL-6受体的信号传导密切相关。因此，人们期望通过借助这种机理对炎症应答进行控制，从而治疗与巨噬细胞或淋巴细胞的活化相关的疾病(如自身免疫性疾病和脏器移植时的急性和慢性排斥反应)。关于JAK2，从JAK2 KO小鼠或JAK2缺失细胞的分析中，已经示出，JAK2与促红细胞生成素(以下称为ΕΡ0) α、血小板生成素(以下称为ΤΡ0)、IFN γ、IL_3、GM-CSF等多种受体所介导的信号传导相关(非专利文献6、7、8)。据认为，这些受体通过乂站3与骨髓中的红血球、血小板等祖细胞的分化有关。此外，有时候JAK2的617号碱基苯丙氨酸被缬氨酸取代，表明了 JAK2与骨髓增殖性疾病相关(非专利文献6)。因此，人们期望通过借助这些机理控制骨髓祖细胞的分化，从而治疗骨髓增殖性疾病。申请人:发现，式(A)所表示的稠合吡啶化合物具有JAK3抑制作用，对脏器移植、自身免疫性疾病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、肿瘤、骨髓瘤或白血病等疾病有用，从而提出了专利申请(专利文献1)。本发明提供一种可用作医药组合物(尤其是用于预防或治疗由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病的医药组合物)的有效成分的稠合吡咯并吡啶衍生物。根据对具有JAK抑制作用的化合物的深入研究结果，本发明人发现作为本发明化合物的稠合吡咯并吡啶衍生物具有优异的JAK抑制作用，可用作由不利的细胞因子信号传导引发的疾病、或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病的预防剂或治疗剂，从而完成了本发明。
