化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用制作方法

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专利名称

化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用制作方法
发明者

丛欣, 冯林, 刘飞, 李海岛, 董情理, 陈荣
公开日

2012年5月23日
申请日期

2010年11月15日
优先权日

2010年11月15日
申请人

江苏先声药物研究有限公司
文档编号

A61K31/4422GK102464608SQ20101054630
关键字

钙通道阻滞剂化合物作为
权利要求

1.一种通式为Y-L-X的化合物，其特征在于，Y选自结构如式I、式II或式III所示的基团，2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4以及Ar独立选自C1-C8烷基、C2-C8 链烯基或C2-C8炔基，其一个或两个以上的-CH2-基团任选被-0-、-S-、-S02-或/和-NR5-置换，R5选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4以及Ar独立选自C1-C8烷基、C2-C8 链烯基或C2-C8炔基，其任选被一个或两个以上的羰基氧或/和羟基取代4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8 炔基，其任选被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代，R5和R6独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或 C2-C8块基5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6独立选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其任选被苯基或苯基取代物置换6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L和R选自C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其一个或两个以上的-CH2-基团任选被-ο-、-S-、-S02-、亚环烷基、亚芳基、亚杂脂环基、亚杂芳基或/和-NR5-置换，R5选自氢.C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L和R选自C1-C12亚烷基丄2-(12亚链烯基或C2-C12亚炔基，其任选被一个或两个以上的羰基氧或/和羟基取代8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4独立选自C1-C4烷基，R2和R3独立选自-COOR7, L为直接键，X为式IV所示结构，R7选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为C1-C4烷基，R2和R3独立选自-COOR7, X为式VII所示结构，Ar为其C1-C4被取代的苯基，R7选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8 炔基10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4独立选自C1-C4烷基，R3为-COOR7, X为式IV、VII或IX所示结构，Ar为在其C1-C4被取代的苯基或苯并噁二唑基，R7选自C1-C8 烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于，包括其异构体、药学上可接受的等价物或其混合物12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其特征在于，具体为二甲基-4- (3- ( 二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-异丙基-5- (2-甲氧基乙基)-4- (3- ( 二甲基氨基甲酰基)苯基)-2，6- 二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；二甲基-4- (3-硝基-4- ( 二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；5_异丙基-3-甲基-2- (4- (二甲基氨基甲酰氧基)苯基-6-甲基-4- (3-硝基苯基)-1， 4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；5-异丙基-3-甲基-2- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)-6-甲基-4- (1-甲基-5-硝基-IH-咪唑-2-基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-乙基-5-甲基-2-((2-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基)乙氧基)甲基)-4-(2_氯苯基)-6_甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；3-乙基-5-甲基-4- (2-氯)-2- ((2- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)乙氧基) 甲基)-6_甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊烷基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊烷基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((1-(3-(甲基氨基甲酰氧基)苯基)乙基)(甲基)氨基)乙基)-5_甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((4-( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-(4-(6_氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)哌嗪基)苯乙基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(3-(4-(3-( 二甲基甲酰氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(2-(甲基(2-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)乙基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(甲氨基)-2-(3-( 二甲基胺甲酰氧基)苯基)乙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(6-(( 二甲氨基甲酰)氧)-1，2，3，4_四氢异喹啉-1-基)乙基)_5_甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(1-(2-((1，2，3，4-四氢吖啶_9_基)氨基)乙基)哌啶_4_基)-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(2-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙氧基)乙基)_5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3- (2- (6- (( 二甲氨基甲酰)氧)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)乙基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-((6-(( 二甲氨基甲酰)氧)-2_甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(1-(3-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶_4_基)-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基甲酰基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸酯；3-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氢吖啶_9_基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)_1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯；3-甲基-5-(5-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (2-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基-4-(2-氯苯基)-2， 6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(10-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)癸基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((2-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)硫代)乙基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_乙基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；5_ (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)-3-甲基-2- ((2-氨基乙氧基)甲基)-4- (2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_异丙基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3- (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基-4-(苯并[c] [1，2， 5]恶二唑-4-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；3- (1- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基)_1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(3-(4-( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)丙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基)_1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯；(E) -3- (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_ 甲基-4- (2- (3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-(2-((6_氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)环己基)_5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶_4_基)甲基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-((6_氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁醇_2_炔-1-基)-5-甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、中风或痴呆药物中的应用15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述痴呆包括阿尔茨海默病或血管性痴呆16.一种包含如权利要求1至12中任一项所述化合物的药物组合物
技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用
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法律状态

专利名称：化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用的制作方法阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征，临床表现为记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退，是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。研究人员认为，一种损伤机制为脑梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病变，导致脑组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损，乙酰胆碱释放减少，逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地改善患者的认知功能、执行功能和日常生活能力。血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供血，保护神经元，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。因此，研发一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有重要意义。
本发明针对阿尔茨海默病和血管性痴呆的发病机理为钙内流增加和乙酰胆碱释放减少，提供了化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。本发明所述化合物对L-型钙通道和乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案本发明提供了通式为Y-L-X的化合物，Y选自结构如式I、式II或式III所示的基团，本发明公开了化合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。100nmol/L的本发明所述化合物对L-型钙通道的抑制率为8.71-35.77％，1000nmol/L的本发明所述化合物对L-型钙通道的抑制率为26.43-83.54％，本发明所述化合物对乙酰胆碱酯酶活性的IC50为16-1470nmol/L，可见，本发明所述化合物对L-型钙通道具有有效地阻滞作用，对乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用，因此，本发明还提供所述化合物在制备治疗心血管疾病、中风或老年性痴呆药物中的应用。

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