化合物制作方法_丹尼丝·贾米拉·哈丁专利（化合物）-早鸽网

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化合物制作方法

专利名称

化合物制作方法
发明者

丹尼丝·贾米拉·哈丁, 乔安妮·霍夫, 埃拉·斯米利亚尼奇, 爱德华·贾尔斯·麦基弗
公开日

2012年4月25日
申请日期

2010年3月19日
优先权日

2009年3月19日
申请人

医疗技术研究局
文档编号

A61P25/28GK102428084SQ201080021866
关键字

化合物
权利要求

1. 一种由式I表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自氢；卤素，更优选溴；芳基，其任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代； C1^6烷基，其任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代； C2-6烯基，其任选地被一种或多种A取代基取代； C3_7-环烷基；杂芳基，其任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代； C4_7_杂环烷基；和稠合芳基-c4_7-杂环烷基3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2选自芳基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4R5、-NR4COR5, -CONR4R5, OR6、卤素、任选地被取代的Cp6-烷基、CN、c4_7-杂环烷基和杂芳基；Cu-烷基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4COR5、-CONR4R5、-NR4R5、OR6、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和c4_7-杂环烷基；C2_6-烯基，其任选地被一个或多个-CONR4R5取代基取代； C3_7-环烷基，更优选为环丙基；杂芳基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4R5、 C4_7-杂环烷基、C1^6-烷基、c3_7-环烷基、C1^6-烷基-c3_7-环烷基和OR6 ； c4_7-杂环烷基；以及稠合芳基-c4_7-杂环烷基4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R2选自苯基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NHCO-Cn-烷基、-CONHCV6-烷基、CO-(N-吗啉基)、Cl、F、-OC1^6-烷基、_C(Mfe2、OCF3> CN、CF3> C1^6-烷基-(A)、N-吗啉基和吡唑基；杂芳基，其选自吡啶基、喹啉基、吡唑基、呋喃基和嘧啶基，它们各自可以任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是=Cp6-烷基、芳烷基、OCh-烷基、N-吗啉基；Cp6-烷基基团，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-C0NR4R5、苯基、吡啶基和P恶二唑基和哌啶基，其中所述苯基、吡啶基和H恶二唑基和哌啶基基团各自还任选地被-NR4COR5、-CONR4R5、COR6、SO2R6或者芳基中的一种或多种基团取代5.根据权利要求4所述的化合物，其中，各-CONR4R5基团独立地选自-CO (N-吗啉基)、-CO (N-哌啶基)、-CO (N-吡咯烷基)、-CO (N-哌嗪基)，它们各自还可以任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是芳基、杂芳基、-OR6、CF3, 芳烷基、-NR4C0R5-C0NR4R5、-NR4R5,卤素、C^6-烷基；以及-CON(C^6-烷基)2、CONH(C1^6-烷基)、CON(C1^6烷基)(芳烷基)、CONH(C3_7-环烷基)、-CONH(芳基)、-CONH(杂芳基)，其中所述Cp6-烷基、芳烷基、芳基和杂芳基基团各自还任选地被一种或多种R11或A基团取代6.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R2为CV6-烷基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-NR4COR5、-CONR4R5, -NR4R5, OR6、C4_7-杂环烷基、杂芳基和芳基，其中所述芳基基团任选地被一种或多种选自-NR4COR5和-CONR4R5的取代基取代7.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，R2选自-CH2CH2C0-NR4R5、 (V6-烷基、c3_7-环烷基和杂芳基，该杂芳基选自呋喃基和吡唑基，其中所述呋喃基和吡唑基基团可以任选地被一种或多种选自Cp6-烷基、c3_7-环烷基和Cp6-烷基-c3_7-环烷基的取代基取代8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R2选自Me、9.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中，R2为未取代的CV6-烷基，更优选为甲基10.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1选自 -NHR3 ；芳基；杂芳基；C4_7_杂环烷基；稠合芳基-c4_7-杂环烷基；-c3-7-环烷基；-NR3R6 ；OR3 ；NR4R5 ；和-C1^6烷基，其任选地被选自R11和基团A的取代基取代；其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4_7-杂环烷基和c4_7-杂环烷基各自任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是=Ch6-烷基、c3_7-环烷基、杂芳基、c4_7-杂环烷基、芳基和基团A，并且所述Cp6-烷基、c3_7-环烷基、杂芳基、c4_7-杂环烷基和芳基取代基进而各自任选地被一种或多种选自R11和基团A的基团取代11.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1为-NHR3，其中R3选自Cp6-烷基、C3_7-环烷基、C4_7-杂环烷基和芳基，它们可以各自任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1为-NHR3，并且R3选自C1^6-烷基，其任选地被一种或多种以下基团取代，这些基团是-0R6、NR4C0R5、杂芳基、芳基、c4_7-杂环烷基和c3_7-环烷基，其中所述芳基和杂芳基基团各自还独立地任选地被一种或多种选自CF3、卤素、Cp6-烷基、-OR6、和NR4R5的基团取代；苯基，其任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是-0R6、 NR4COR5, -C0NR4R5、芳基、NR4R5、C1^6-烷基-杂芳基、杂芳基、卤素、S&R6、CN、CF3> C1^6-烷基、-SO2NR4R5, -NR4SO2R5,其中所述CV6-烷基、杂芳基和芳基基团各自还独立地任选地被一种或多种选自CN、CF3、卤素、Cp6-烷基、-OR6和-NR4R5的基团取代；杂芳基，其任选地被一种或多种选自芳基、CV6-烷基和-NR4R5的取代基取代，其中所述芳基还任选地被一种或多种A基团取代；C4_7_杂环烷基，其任选地被一种或多种-COR6基团取代； C3_7-环烷基，其任选地被一种或多种卤素或Cp6-烷基取代13.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中，R1为-0R3，其中R3选自 CV6-烷基、C3_7-环烷基、c4_7-杂环烷基和芳基，它们可以各自任选地被一种或多种选自R11 和A的取代基取代14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1为-0R3，其中R3为Cp6-烷基、C3_7-环烷基或者C4_7-杂环烷基，它们可以各自任选地被一种或多种A取代基取代15.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中，R1为芳基或杂芳基，它们可以各自任选地被一种或多种选自R11和A的取代基取代16.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中，R1为-NH-C3_7-环烷基，或者NH-C4_7-杂环烷基，它们可以任选地被一个或多个A取代基取代17.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R3为环己基或四氢吡喃基，它们可以各自任选地被一个或多个A取代基取代18.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1选自以下基团19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1为-NH-环己基20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-NHR3，并且R2为未取代的C^6-烷基，更优选为甲基21.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-NHR3，并且R2为被一种或多种-CONR4R5 基团取代的Cp6-烷基22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-NHR3，并且R2为芳基或杂芳基，它们可以任选地被一种或多种选自以下基团的取代基取代，这些基团是C4_7-杂环烷基、CV6-烷基、 C3_7-环烷基、C1^6-烷基-C3_7-环烷基以及OR623.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-0R3，并且R2为Cp6-烷基，更优选为甲基24.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自25.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，该化合物选自如下物质26.—种药物组合物，其包含权利要求1至25中任意一项所述的化合物，以及可药用的载体、稀释剂或者赋形剂27.根据权利要求1至25中任意一项所述的化合物，该化合物用于医疗28.根据权利要求1至25中任意一项所述的化合物，该化合物用于治疗选自癌症和神经变性疾病中的病症29.权利要求1至25中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防选自癌症和神经变性疾病中的病症的药物中的用途30.权利要求1至25中任意一项所述的化合物在制备用于预防或治疗病症的药物中的用途，所述病症由异常的激酶活性引起、与异常的激酶活性有关或者伴随有异常的激酶活性，所述异常的激酶活性优选为异常的LRRK2活性31.一种治疗处于病态的哺乳动物的方法，该病态通过抑制LRRK2而减轻，其中，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至25中任意一项所述的化合物32.权利要求1至25中任意一项所述的化合物在检验方面的用途，所述检验用于鉴定其它的能够抑制LRRK、更优选为LRRK2的候选化合物33.一种制备在权利要求1中定义的由式I表示的化合物的方法，所述方法包括使由式 II表示的化合物转化为由式I表示的化合物34.根据权利要求33所述的方法，该方法还包括以下步骤用一水合胼处理由式III 表示的化合物，从而制备所述由式II表示的化合物35.根据权利要求34所述的方法，该方法还包括以下步骤用氧化剂处理由式IV表示的化合物，从而制备所述由式III表示的化合物36.根据权利要求35所述的方法，该方法还包括以下步骤用R2-Mg-Cl处理由式V表示的化合物，从而制备所述由式IV表示的化合物37.根据权利要求33至36中任意一项所述的方法，其中R1为-NHR3，并且所述方法包括，使由式II表示的化合物与式NH2R3表示的胺反应38.根据权利要求33至36中任意一项所述的方法，其中R1为含NH的C4_7-杂环烷基，或者含NH的稠合芳基-C4_7-杂环烷基，并且所述方法包括，使由式II表示的化合物与所述 C4_7_杂环烷基或稠合芳基-C4_7-杂环烷基中的NH-基团反应39.根据权利要求33至36中任意一项所述的方法，其中R1选自芳基、杂芳基、C4_7-杂环烷基、稠合芳基-C4_7-杂环烷基、-c3_7-环烷基、和-Cu-烷基，并且所述方法包括，在偶联剂存在的情况下，使由式II表示的化合物与X-R1反应，其中X为4，4，5，5_四甲基_1，3， 2-二氧杂硼烷-2-基40.根据权利要求39所述的方法，其中所述偶联剂为二苯基膦二茂铁二氯化钯41.一种组合，其包含权利要求1至25中任意一项所述的化合物，以及其它的治疗剂42.根据权利要求沈所述的药物组合物，其还包含第二治疗剂
技术领域

本发明涉及吡唑并吡啶化合物，其能够抑制一种或多种激酶，尤其是LRRK2该化合物可应用于治疗多种病症，包括癌症和神经变性疾病，例如帕金森病
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专利名称：化合物的制作方法近些年的研究已经广泛关注到，编码LRRK2的基因内的不同常染色体显性位点突变使人们容易罹患迟发性PD (0ΜΙΜ登录号609007)，该病的临床表现难以与先天性PD相区分[1-3]。迄今为止所进行的基因分析表明，LRRK2的突变相对频繁，不仅在家族性PD中占 5-10%，而且还被发现在散发性PD病例中占相当大的比例W，5]。人们对LRRK2在细胞中是如何被调控的、它的生理学底物是什么、以及突变如何引起或者增加罹患PD的风险知之甚少。图1显示了 LRRK2的结构域结构，并且还示出了到目前为止已经在PD患者中报道的突变。LRRK2酶的显著特征是富亮氨酸重复(LRR)基序(残基1010_1四1)、Ras样小GTP酶 (残基1336-1510)、高氨基酸保守性区域，该区域被称为Ras复合体C-端(COR)结构域(残基1511-1878)、蛋白激酶催化结构域(残基1879-2132)、和C-端WD40基序(2231-2276) [6,7]。LRRK2的蛋白激酶结构域属于酪氨酸样丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并且与RIP (受体相互作用蛋白)激酶极其相似，RIP激酶在先天免疫信号通路中起到关键作用[8]。到目前为止，已经认为大约有40个单氨基酸置换突变与常染色体显性PD相关，并且在图IA中示出了这些突变的位置([2，3])。在欧洲，最普遍的LRRK2突变型包含Gly2019到Ser残基的氨基酸置换，其中该突变型在家族性PD中大约占6%，并且在散发性PD病例中占3%。 Gly2019位于保守的DYG-Mg2+结合基序中，该基序位于激酶结构域的亚结构域-VII中[2]。最近的报道指出，该突变增加了 LRRK2的自磷酸化水平，并且增加了 LRRK2磷酸化髓鞘碱性蛋白2-3折叠的能力[9，10]，该发现已经被申请人证实[11]。这些发现表明，LRRK2的过度激活使人们易于罹患PD，这意味着抑制LRRK2的药物能够用于终止某些类型的PD的发展，或者甚至可能逆转其症状。难以表达活性重组酶，以及缺乏有力的定量分析技术阻碍了对LRRK2的研究。在申请人所进行的研究中，在293细胞中表达了 LRRK2的活性重组片段，该片段包含GTP 酶-COR和包含残基13沈-2527的激酶结构域[11]。在鉴定生理底物的初步实验中，LRRK2 的活性更高的G2019S突变型被用于激酶底物跟踪与分析(KESTREL)筛选(在[14]中进行了综述)。由此发现了被称为膜突蛋白(moesin)的蛋白，该蛋白在体外有效地被LRRK2磷酸化[11]。膜突蛋白是埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)蛋白家族的成员，该蛋白家族的功能是将肌动蛋白细胞骨架锚定到质膜上，并且在调节膜结构和组织中起到重要的作用 [15，16]。现已发现，LRRK2在Thr558磷酸化膜突蛋白[11]，其中Thr558是以前被表征的生理学相关的磷酸化位点[15，16]。LRRK2还在等价的Thr残基处磷酸化埃兹蛋白和根蛋白。ERM蛋白在等价于Thr558的残基处的的磷酸化打开了这些蛋白的结构，并且使得它们能够与其C-端残基处的肌动蛋白微丝相互作用，以及通过N-端FERM结构域与膦酸肌醇和33质膜蛋白相互作用。基于膜突蛋白或者包含膜突蛋白的Thr558残基的短肽(其也被LRRK2 有效地磷酸化)的磷酸化，这些发现被用于开发LRRK2的有力的定量分析技术[11]。基于使用Nictide蛋白，这些分析进一步适合于开发得到改进的分析技术[17]。本发明旨在提供这样的化合物，该化合物能够抑制一种或多种激酶，尤其是LRRK，更优选为LRRK2。发明概述本发明的第一个方面涉及一种由式1表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，其中本发明提供由式(I)表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，其中，R1选自芳基；杂芳基；-NHR3；稠合芳基-C4-7-杂环烷基；-CONR4R5；-NHCOR6；-C3-7-环烷基；-O-C3-7-环烷基；-NR3R6；和任选地取代的-C1-6烷基；其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被取代；R2选自氢、芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基和C4-7-杂环烷基各自任选地被取代。本发明的其它方面涉及药物组合物、治疗用途以及制备由式(I)表示的化合物的方法。

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