专利名称：嘧啶基膦酸酯抗病毒化合物和使用方法人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染和相关疾病是世界性的主要公共卫生问题。病毒编码的整合酶蛋白介导病毒DNA进入宿主基因组的特定结合与整合。整合对病毒复制是必不可少的。相应地，抑制HIV整合酶是治疗相关疾病的HIV感染的重要治疗追求。人类免疫缺陷性病毒类型1(HIV-1)编码病毒复制需要的三个酶逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药剂使用广泛，并且已经显示了其效果，特别当在组合中采用时，但抗性株的毒性和发展限制了它们的使用(Palella等人N.Engl.J.Med.(1998)338853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410995-1001)。所以存在导向病毒生命周期中的其它位点的新药剂的需求。整合酶已作为具有吸引力的靶出现，因为其对于稳定的感染是必要的，并且在人类宿主中缺乏同源酶(LaFemina等人J.Virol.(1992)667414-7419)。整合酶的功能是催化原病毒DNA整合到宿主基因组中，其由病毒RNA的逆转录产生，通过逐步方式的在HIV-1长末端重复序列(LTR)区域的末端具有特定DNA序列的胞质整合前复合物(编码3’-加工或“3’-P”)内的原病毒DNA的核酸内切加工，之后将复合物转移到核腔隙中，其中3’-加工的原病毒DNA进入宿主DNA的整合出现在“链转移”(ST)反应中(Hazuda等人，Science(2000)287646-650；Katzman等人Adv.Virus Res.(1999)52371-395；Asante-Applah等人，Adv.VirusRes.(1999)52351-369)。尽管许多药剂在采用重组整合酶和病毒长-末端-重复序列寡核苷酸序列的细胞外试验中强效抑制3’-P和ST，但当使用完全装配的整合前复合物试验时，这种抑制剂常常缺少抑制效价或不能显示针对HIV-受感染细胞的抗病毒效果(Pommier等人Adv.Virus Res.(1999)52427-458；Farnet等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1996)939742-9747；Pommier等人Antiviral Res.(2000)47139-148)。已经公开了某些HIV整合酶抑制剂，其在细胞外试验中可以阻断整合并且针对HIV-受感染细胞显示了良好的抗病毒效果(Anthony等人WO02/30426；Anthony等人WO 02/30930；Anthony等人WO 02/30931；WO02/055079；Zhuang等人WO 02/36734；US 6395743；US 6245806；US 6271402；Fujishita等人WO 00/039086；Uenaka等人WO 00/075122；Selnick等人WO99/62513；Young等人WO 99/62520；Payne等人WO 01/00578；Jing等人Biochemistry(2002)415397-5403；Pais等人Jour.Med.Chem.(2002)453184-94；Goldgur等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)9613040-13043；Espeseth等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA.(2000)9711244-11249)。具有增加的抗病毒和药物动力学性能的HIV整合酶抑制化合物是合乎需要的，包括增强的针对HIV耐受性形成的活性，提高的口服生物利用度，更大的效价和延长的体内有效半衰期(Nair，V.“HIV integrase as atarget for antiviral chemotherapy”Reviews in Medical Virology(2002)12(3)179-193；Young(2001)Current Opinion in Drug Discovery & Development，Vol.4，No.4，402-410；Neamati(2002)Expert.Opin.Ther.Patents Vol.12，No.5，709-724)。构象-受限的肉桂酰型整合酶抑制剂(Artico等人Jour.Med.Chem.(1998)413948-3960)的三维定量构效关系研究和对接(docking)模拟(Buolamwini等人Jour.Med.Chem.(2002)45841-852)已经显示了氢键相互作用对化合物之间的抑制活性差异的巨大贡献。构象-受限的氢键官能度例如羟基与抑制活性有关。具有预先有机化(pre-organized)构型的结合官能度的化合物，可能具有针对HIV整合酶的最佳抑制性能。现有技术没有显示或提示具有预先有机化的构象的整合酶结合官能度的化合物或分子结构。除了治疗用途之外，化合物在用于HIV的诊断试验、用于制备聚合物和用作表面活性剂及在其它工业应用中的价值，对本领域技术人员是显而易见的。已经报道了二羟基嘧啶甲酰胺(WO 03/035076A1)和N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺(WO 03/035077A1)化合物具有HIV整合酶的抑制性能。改进药物及其它药剂至靶细胞和组织的递送已经成为多年来大量研究的焦点。为了开发将生物学活性分子输入细胞的有效方法，体内和体外二者，已经进行了许多尝试，但无论哪个都不能全部令人满意。将抑制药剂与其胞内靶的结合最佳化，同时将药剂与例如邻近细胞的胞间重新分配减到最小，常常是困难的或效率低的。目前胃肠外给予患者的大多数药剂不是靶向的，导致将药剂全身递送至不需要的身体的细胞和组织中，这常常是不合需要的。这可以导致有害的药剂副作用，并且常常限制可以给予的药剂(例如细胞毒药剂及其它抗癌症或抗病毒药剂)的剂量。比较起来，尽管通常公认口服药剂是给药的方便和经济的方法，但口服可以导致(a)药剂通过细胞和组织屏障例如血液/脑、上皮、细胞膜的吸收，导致不合需要的全身分配，或(b)药剂在胃肠道内的临时滞留。相应地，开发至细胞和组织的特异靶向药剂的方法已经成为主要目标。这种治疗的益处包括，避免将这种药剂不适当递送至其它细胞和组织例如未感染细胞的普遍生理效果。可以通过使生物活性剂在细胞内累积或滞留的方法和组合物来实现胞内靶向。发明概述本发明提供了抑制病毒包括HIV的组合物和方法。本发明的组合物和方法抑制HIV-整合酶。
在一方面，本发明包括具有式I的4，5-二羟基嘧啶，6-甲酰胺膦酸酯化合物 在另一方面，本发明包括具有式II的3-N-取代的5-羟基嘧啶酮，6-甲酰胺膦酸酯化合物
本发明包括式I和II的药学上可接受的盐及其烯醇和互变共振异构体。
式I和II化合物被一个或多个共价连接的膦酸酯基团取代。本发明的化合物包括至少一个在任一位点即在R1、R2a、R2b、R3、R4或R5处共价连接的膦酸酯基团。
本发明也包括一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的选自式I或式II的化合物、或其药学上可接受的盐，它们与药学上可接受的稀释剂或载体组合。
本发明还包括增加药用化合物的细胞累积和滞留，因此提高其治疗和诊断价值的方法。
本发明还包括抑制HIV的方法，其包括给予感染上HIV(HIV阳性)的哺乳动物有效抑制所述HIV受感染细胞生长的量的式I或式II化合物。
本发明还包括用于医学治疗(优选用于治疗癌症，例如实体瘤)的选自式I或式II的化合物，以及式I或式II的化合物用于制备治疗癌症例如实体瘤的药物的用途。
本发明还包括这里公开的可用于制备本发明化合物的方法和新中间体。一些式I或式II的化合物适用于制备式I或式II的其它化合物。
在本发明的另一个方面，通过一种方法来抑制HIV整合酶的活性，这种方法包括用本发明的化合物或组合物处理样品的步骤，该样品被怀疑含有HIV病毒。
本发明的另一个方面提供了一种抑制HIV整合酶活性的方法，其包括将被怀疑含有HIV病毒的样品与本发明的组合物实施方案接触的步骤。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分开、分离、结晶、纯化、表征和测试本发明化合物的新方法。
示范性实施方案的详细说明将详细提及本发明的某些实施方案，其例子将在下面的说明、结构和式子中阐明。尽管本发明将连同所列举的实施方案一起描述，但可以理解它们不是用来将本发明限制到那些实施方案中。相反地，本发明将用来涵盖所有的备选方案、改进和等价物，其可以包括在如权利要求所定义的本发明的范围内。
定义除非另有说明，本文中所使用的下列术语和措词具有下面的含义术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”是指一种分子内的官能团或部分，其包括至少一个磷-碳键和至少一个磷-氧双键。磷原子进一步被氧、硫和氮取代基取代。这些取代基可以是前体药物部分的一部分。如本文中所定义，“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括膦酸、膦酸单酯、膦酸二酯、二磷酸膦酸酯(diphosphophosphonate)、膦酸酰胺化物(phosphonamidate)、膦酸二酰胺化物(phosphondiamidate)和硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能团；和基团A3。
本文中所使用的术语“前体药物”是指当其被给予到生物学体系时，作为自发的化学反应、酶催化化学反应、光解作用和/或代谢性化学反应的结果，产生药物物质即活性组分的任何化合物。因此，前体药物是治疗活性化合物的一种共价修饰的类似物或潜在形式。
“药学上可接受的前体药物”是指一种化合物，其通过酶促作用或通过一般的酸或碱溶剂分解在宿主中代谢，例如水解或氧化，形成活性组分。本发明的化合物的前体药物的典型实例在化合物的官能部分上具有生物学不稳定的保护基。前体药物包括那些可以被氧化、还原、氨基化、去氨基化、酯化、脱酯化、烷基化、脱烷基化、酰化、去酰化、磷酸化、去磷酸化、光解、水解或被其它涉及在前体药物上形成或断裂化学键的官能团改变或转化的化合物。
“前体药物部分”是指一种不稳定的官能团，其在全身代谢期间，通过水解、酶催化裂解或通过一些其它方法在细胞内与活性抑制化合物分离。(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”，在Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，113-191页).能够酶激活本发明的膦酸酯前体药物的酶包括，但不局限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶(phosphases)。前体药物部分可以用来增加溶解性、吸收性和亲油性以便优化药物的递送、生物利用度和功效。因此，“前体药物”是治疗活性化合物的一种共价修饰的类似物。前体药物部分可以包括活性代谢物或药物本身。
示范性的前体药物部分包括对水解敏感或不稳定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代芳基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前体药物策略，之后由Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72324应用于磷酸酯和膦酸酯；还参见美国专利第4816570、4968788、5663159和5792756号。在本发明的某些化合物中，前体药物部分是膦酸酯基团的一部分。随后，使用酰氧烷基酯来递送膦酸穿过细胞膜并增加口服的生物利用度。一种酰氧烷基酯的相近的变体，烷氧羰基氧基烷基酯(碳酸酯)也可以作为本发明联用的化合物的前体药物部分增加口服生物利用度。示范性的酰氧甲基酯是新戊酰氧基甲氧基、(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前体药物部分是新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3和-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。
膦酸酯基团可以是膦酸酯前体药物部分。前体药物部分可能对水解敏感，例如，但不局限于新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团。或者，前体药物部分可以对酶强化的解离敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺化物-酯基团。
据报道磷基团的芳基酯，特别是苯酯，可以增加口服生物利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37498)。含有在磷酸酯邻位的羧酸酯的苯酯也已经被描述了(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。据报道，苄基酯可以产生母体膦酸。在某些情况中，邻或对位取代基可以促进水解。带有酰化酚或烷基化酚的苄基类似物可以通过酶例如酯酶、氧化酶等的作用产生酚类化合物，其依次在苄型C-O键处断裂，产生磷酸和醌的甲基化物中间体。这类前体药物的例子描述在下列文献中Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345；Brook等人WO91/19721。还描述了其它苄类前体药物，其含有与苄亚甲基连接的含羧酸酯的基团(Glazier等人WO 91/19721)。据报道，含有硫的前体药物适用于膦酸酯药物的胞内递送。这些前酯含有乙硫基，其中硫醇基既可以被酰基酯化也可以与另一个硫醇基结合形成二硫化物。二硫化物的脱酯作用或还原可以产生不含硫的中间体，其随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.394958)。环膦酸酯也被描述为含有磷的化合物的前体药物(Erion等人，美国专利No.6312662)。
“保护基”是指可以屏蔽或改变官能团的性质或化合物总体上性质的化合物部分。保护基的化学亚结构会发生很大改变。保护基的一种功能是在母体药物物质的合成中作为中间体。化学保护基和保护/脱保护的策略在本领域为大家所熟知。见Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基常常用于屏蔽某些官能团的反应性来促进所需要化学反应的效率，例如以确定的和设计的方式产生和断裂化学键。除了被保护的官能团的反应性之外，保护化合物的官能团还改变其它物理特性，例如极性、亲油性(疏水性)及其它可以通过常见分析工具测定的性质。被化学保护的中间体本身可以是生物学活性或非活性的。
被保护的化合物也可以显示其改变，并且在某些情况中，可以显示其在体外和体内的最佳性能，例如通过细胞膜的性能和对于酶降解或螯合作用的耐受性。以这种功能，具有预定治疗效果的被保护的化合物可以称为前体药物。保护基的另一种功能是将母体药物转化为前体药物，由此母体药物通过前体药物的体内转化而被释放。因为活性前体药物比母体药物更有效地被吸收，前体药物比母体药物具有更大的体内效能。在化学中间体的情况中可以体外除去保护基，或在前体药物的情况下体内除去保护基。对于化学中间体，脱保护后得到的产物例如醇是生理学可接受的，不是特别重要，尽管如果产物是药理学无害的通常将更合乎需要。
任一本发明化合物的任何提及也包括其生理学上可接受盐的提及。本发明化合物的生理学上可接受盐的例子包括衍生自合适的碱的盐，例如碱金属(例如钠)盐、碱土(例如镁)盐、铵盐和NX4+(其中X是C1-C4烷基)盐。氢原子或氨基基团的生理学上可接受的盐包括有机羧酸的盐例如乙酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、羟乙磺酸盐、乳糖酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸盐例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐；和无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氨基磺酸盐。羟基化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适阳离子例如Na+和NX4+(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)组合形成的盐。
对于治疗用途，本发明化合物的活性组分的盐是生理学上可接受的，即它们是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可以使用，例如用于生理学上可接受的化合物的制备或纯化。所有的盐，不管是否衍生自生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围之内。
“烷基”是含有正、仲、叔或环状碳原子的C1-C18烃。例子是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是含有正、仲、叔或环碳原子并且带有至少一个不饱和的位置即碳-碳sp2双键的C2-C18烃。例子包括，但不局限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含有正、仲、叔或环碳原子并且带有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的C2-C18烃。例子包括，但不局限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“亚烷基”和“烷二基(alkyldiyl)”各指1-18个碳原子的饱和、支链或直链或环状烃基团，并且具有通过从母体烷烃的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心。典型的亚烷基基团包括，但不局限于亚甲基(-CH2-) 1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指2-18个碳原子的不饱和、支链或直链或环状烃基团，并具有通过从母体烯烃即碳-碳双键部分的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心。典型的亚烯基基团包括，但不局限于1，2-乙烯(-CH＝CH-).
“亚炔基”是指2-18个碳原子的不饱和、支链或直链或环状烃基团，并具有通过从母体炔即碳-碳三键部分的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心。典型的亚炔基基团包括，但不局限于亚乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C＝C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基″是指通过从母体芳香环系统的一个碳原子上除去一个氢原子得到的6-20个碳原子的单价芳烃基团。典型的芳基基团包括，但不局限于，衍生自苯、取代苯、萘、蒽、联苯基等的基团。
“亚芳基″是指通过从母体芳香环系统的碳原子或非碳原子上除去两个氢原子得到的6-20个碳原子的二价芳烃基团，即芳基二基(aryldiyl)。典型的亚芳基基团包括，但不局限于，衍生自苯的基团，例如1，2亚苯基、1，3亚苯基和1，4亚苯基；以及烷基-取代的苯，例如甲苯，其提供 其中(“*”)表示连结点。
“杂环”是指通过从母体芳香环系统的单个原子上除去一个氢原子得到的、具有一个或多个碳原子和一个或多个选自N、O、S或P的原子的单价芳基。杂环基团可以是具有3至7个环原子(2至6个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环原子(4至9个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环。杂环双环具有7至10个环原子(6至9个碳原子和1至2个选自N、O和S的杂原子)，其排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统；或具有9至10个环原子(8至9个碳原子和1至2个选自N和S的杂原子)，其排列为双环[5，6]或[6，6]系统。杂环基团可以通过碳、氮、硫、磷或其它原子通过稳定的共价键与药物的骨架键合。
杂环基团包括，例如吡啶基、二氢吡啶基异构体、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫呋喃基、噻吩基和吡咯基。
“芳烷基”是指脂肪族烷基，其中与碳原子，典型地为末端碳原子或sp3碳原子键合的氢原子之一被芳基所替代。典型的芳烷基基团包括，但不局限于，苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基、2-萘基苯基乙烷-1-基等。芳烷基基团包括6至20个碳原子，例如芳烷基的烷基部分是1至6个碳原子，包括烷基、烯基或炔基基团，芳基部分是5至14个碳原子。
取代的取代基例如“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”和“取代的芳烷基”分别指烷基、芳基和芳烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基取代。典型的取代基包括，但不局限于-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR -P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中每个X独立地是卤素F、Cl、Br或I；每个R独立地是-H、烷基、芳基、杂环、保护基或前体药物部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以被类似地取代。
“杂环”是指包括至少一个N、O、S或P的饱和、不饱和的或芳香环系统。杂环因此包括杂芳基。本文中使用的杂环包括描述在下列中的例子并且不限制于这些杂环Paquette，Leo A.“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs”(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(Pergamon Press，1996)；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566。
杂环的例子包括下列例子并且不局限于这些吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、茚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、oxindolyl、苯并噁唑啉基，和isatinoyl。
双-四氢呋喃基团的一个实施方案是 例如并且不局限于，碳键合的杂环在吡啶的2、3、4、5或6位键合，在哒嗪的3、4、5或6位键合，在嘧啶的2、4、5或6位键合，在吡嗪的2、3、5或6位键合，在呋喃、四氢呋喃、噻吩、硫呋喃、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位键合，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位键合，在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位键合，在氮丙啶的2或3位键合，在氮杂环丁烷的2、3或4位键合，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位键合，或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、5-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如和不局限于，氮键合的杂环是在下述杂环的1位键合的氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、二氢吡唑、2-二氢吡唑、3-二氢吡唑、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”是指作为单环具有3至7个碳原子或作为双环具有7至12个碳原子的饱和、不饱和或芳香的环系统。单环碳环具有3至6个环原子，更典型地5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统。单环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺烷基和萘基。因此碳环包括一些芳基基团。
“连接基”或“连接”是指包含共价键或一连串原子的化学部分，其将膦酸酯基团与药物共价地连接，或其在式I骨架和取代基之间。连接基包括在式I化合物的Ar和氮之间插入的L。连接基还可以在含有磷的A3基团和式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7位之间插入。连接基包括但不局限于下列部分，例如O、S、NR、N-OR、C1-C12亚烷基、C1-C12取代亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12取代的亚烯基、C2-C12亚炔基、C2-C12取代的亚炔基、C6-C20亚芳基、C6-C20取代的亚芳基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n，其中n可以是1、2、3、4、5或6。连接基还包括烷基氧基的重复单元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基重复单元(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)；以及包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺的二酸酯和酰胺。
术语“手性”是指具有镜象配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性”是指在它们的镜象配偶体上是可叠加的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成，但原子或基团在空间的排列方式不同的化合物。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜象的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱法进行分离。
“对映体”是指彼此镜像不能重叠的化合物的两个立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York中的规定。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光活性化合物中，前缀D和L或R和S用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)来化合物引起的平面偏振光的旋转符号，(-)或l表示化合物是左旋的。具有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于所给出的化学结构，除了它们彼此互为镜象之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体还可以被称为对映体，并且这种异构体的混合物常常被称为对映体混合物。对映体的50∶50的混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以出现在没有立体选择性或立体特异性的化学反应或方法中。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指无旋光活性的、两种对映体物的等摩尔混合物。
嘧啶和嘧啶酮膦酸酯化合物描述了体现为式I的嘧啶和式II的嘧啶酮的、具有对HIV整合酶抑制活性的新的膦酸酯化合物，包括其任何药学上可接受的盐。式I的嘧啶和式II的嘧啶酮化合物各具有至少一个膦酸酯基团。
式I和II的化合物包括其所有药学上可接受的盐。式I和II化合物还包括其所有的烯醇异构体、互变异构体和共振异构体、对映体、非对映体和外消旋混合物。式I和II化合物作为区域异构体是相关联的，由它们的共价取代基R1、R2a、R2b、R3、R4和R5限制为它们的具体异构形式。
R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、OR、氨基(-NH2)、铵(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3+)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶?、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分。
R2a和R5各自独立地选自H、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶?、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分。
R2b、R3和R4各自独立地选自H、OH、OR、氨基(-NH2)、铵(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3+)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶?、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分。
R独立地选自H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基和前体药物部分。
取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的杂环独立地被一个或多个选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、OH、氨基(-NH2)、铵(-NH3+)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3+)、C1-C8烷基、C1-C8烷基卤化物、羧酸酯、硫醇(-SH)、硫酸酯(-OSO3R)、氨基磺酸酯、磺酸酯(-SO3R)、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶?、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基和前体药物部分。
R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的实施方案包括-C(＝S)NR2、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NRNR2、-C(＝O)R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NRC(＝S)NR2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2R、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)(NR2)、-P(＝O)(NR2)2、-P(＝S)(OR)2、-P(＝S)(OR)(NR2)、-P(＝S)(NR2)2，并且包括其前体药物取代的形式。
R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的实施方案还可以单独或组合形成环，例如4-7元环内酰胺、碳酸酯或磺内酰胺或哌嗪基氨基磺酸酯 R1的实施方案还包括-OC(＝S)NR2、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NR2、-OC(＝O)NRNR2、-OC(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-OP(＝O)(OR)(NR2)、-OP(＝O)(NR2)2、-OP(＝S)(OR)2、-OP(＝S)(OR)(NR2)、-OP(＝S)(NR2)2，并且包括其前体药物取代的形式。
连接基可以插入在R1、R2、R3、R4或R5与取代基A3之间，如在本文的一些结构中表示为“L-A3”。连接基L可以是O、S、NR、N-OR、C1-C12亚烷基、C1-C12取代的亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12取代的亚烯基、C2-C12亚炔基、C2-C12取代的亚炔基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n，其中n可以是1、2、3、4、5或6。连接基还可以是烷基氧基的重复单元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基重复单元(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)；以及包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺的二酸酯和酰胺。例如，连接基可以包括炔丙基，脲或烷氧基。
A3具有下面的结构
其中Y1独立地是O、S、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)2)；Y2独立地是键、O、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)2)、-S(O)-(亚砜)、-S(O)2-(砜)、-S-(硫化物)或-S-S-(二硫化物)；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
Ry独立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或保护基，或在碳原子处两个邻接Ry基团一起形成碳环或杂环。或者两个邻接Ry基团在碳原子处一起形成环，即螺碳。环可以全部是碳原子，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者，环可以含有一个或多个杂原子，例如、哌嗪基、哌啶基、吡喃基或四氢呋喃基。
Rx独立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或保护基，或下式 其中M1a、M1c和M1d独立地是0或1，并且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
每个式I和式II化合物中的R、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一个包括膦酸酯基团。
C6-C20取代的芳基的示范性实施方案包括卤素-取代的苯基例如4-氟苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基和3，5-二氟苯基。
Ar基团包括
其中波形线 以任何方向表示化合物的其它结构部分的共价连接位点。
取代的苯基的例子包括 本发明的化合物包括一个或多个膦酸酯基团或膦酸酯前体药物部分。R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一个包括膦酸酯基团。膦酸酯基团可以是前体药物部分。膦酸酯基团可以直接与式I或式II的碳、氮或氧原子连接。或者，例如，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5可以包括结构A3。
A3的实施方案包括其中M2是0的那些，例如 其中M12b是1，Y1是氧，Y2b独立地是氧(O)或氮(N(Rx))，例如 A3的实施方案包括其中Y1是O时所产生的下列结构 A3的实施方案包括其中Y2是O并且M2是0时所产生的下列结构
A3的实施方案包括其中Ry是H并且M12a是2时所产生的下列结构 A3的实施方案包括其中Y2是-N(CH3)-并且M12b是1时所产生的下列结构 A3的实施方案包括下列结构； A3的实施方案包括下列结构，
A3的实施方案包括 其中W5是碳环，例如苯基或取代的苯基，并且Y2c独立地是O、N(Ry)或S。例如R1可以是H并且n可以是1。
W5还包括但不局限于芳基和杂环基团，例如 A3的另一个实施方案包括 这种实施方案包括
其中Y2b是O或N(Rx)；M12d是1、2、3、4、5、6、7或8；Ra是H或C1-C6烷基；并且苯基碳环被0至3个Rb基团取代，其中Rb是C1-C6烷基或取代的烷基。A3的这种实施方案包括苯基膦酸酰胺化物氨基酸，例如氨基丙酸酯(alanate ester)和苯基膦酸酯-乳酸酯 Rx的实施方案包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺和脲基团 式I内的示范性结构包括Ia、Ib、Ic、Id
式II内的示范性结构包括IIa、IIb、IIc、IId
本发明的化合物包括在式I或式II的任何位置例如R1、R2a、R2b、R3、R4或R5处以共价连接取代基的形式定位的一种或多种前体药物部分。可以被修饰为前体药物部分的取代基是膦酸酯、磷酸酯、次膦酸酯或其它磷官能团(Oliyai等人Pharmaceutical Res.(1999)161687-1693；Krise，J.和Stella，V.Adv.Drug Del.Reviews(1996)19287-310；Bischofberger等人，美国专利No.5,798,340)。磷官能团的前体药物部分用来屏蔽阴离子电荷并降低极性。膦酸酯前体药物部分可以是酯(Oliyai等人Intl.Jour.Pharmaceutics(1999)179257-265)，例如POC和POM(新戊酰氧基甲基，Yuan等人Pharmaceutical Res.(2000)171098-1103)或酰胺化物，其在体内或通过体外接触生物学条件例如细胞、组织分离物，而与整合酶抑制剂化合物分离。可以通过一般的水解条件、氧化、酶促作用或这些步骤的组合来介导这种分离。
带有一种或多种前体药物部分的本发明化合物可以提高或优化作为治疗剂的化合物的生物利用度。例如，口服后的生物利用度可以优选并取决于对胃肠道或循环系统中的代谢性降解的耐受性和细胞内的最终吸收。通过减缓某些水解或酶促代谢过程，认为前体药物部分具有所述耐受性。亲脂性的前体药物部分还可以提高本发明化合物穿过细胞膜的主动或被动运输(Darby，G.Antiviral Chem.& Chemotherapy(1995)Supp.1，654-63)。
在一方面，本发明的化合物包括抑制逆转录HIV DNA的核整合的活性形式。
本发明的典型的实施方案包括膦酸酰胺化物和磷酸酰胺化物(总起来说“酰胺化物”)前体药物化合物。膦酸酰胺化物和磷酸酰胺化物前体药物部分的通式包括 膦酸酰胺化物 磷酸酰胺化物膦酸酰胺化物基团的磷原子是与碳原子键合的。氮取代基R8可以包括酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团。例如，R8可以是-CR2C(＝O)OR’，其中R′是H、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环或C2-C20取代的杂环。在前体药物部分之内氮原子可以包括氨基酸残基，例如甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸酯(例如伐昔洛韦，见Beauchamp等人，Antiviral Chem.Chemotherapy(1992)3157-164)，例如通式结构 其中R′是氨基酸侧链，例如H、CH3、CH(CH3)2等。
膦酸酰胺化物前体药物部分的典型的实施方案是
本领域技术人员还将会认识到，本发明的化合物可以以许多不同的质子化状态存在，其取决于，尤其是，它们环境的pH值。当本文中所提供的结构式描述了只处于多种可能的质子化状态中的一种状态的化合物时，很清楚这些结构仅仅是说明性的，而且本发明不局限于任何具体的质子化状态-化合物的任何以及所有质子化形式都落在本发明的范围内。
本发明的化合物任选地包括本文中的化合物的盐，特别是药学上可接受的无毒盐，含有例如Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。这种盐可以包括由合适阳离子例如碱以及碱土金属离子或铵以及季氨基离子与酸阴离子部分组合得到的盐，酸阴离子部分典型地是羧酸。本发明的化合物可以带有多个正或负电荷。本发明化合物的净电荷既可以是正电荷也可以是负电荷。任何结合的相反离子一般通过获得化合物的合成和/或分离法来支配。典型的相反离子包括但不局限于铵、钠、钾、锂、卤化物、乙酸根、三氟乙酸根等，以及其混合物。很清楚，任何结合的相反离子的同一性不是本发明的关键特征，而且本发明包括与任何类型相反离子结合的化合物。而且，因为化合物可以存在各种不同形式，本发明不但包括与相反离子结合的化合物形式(例如干盐)，而且包括没有与相反离子结合的形式(例如水性溶液或有机溶液)。
一般通过金属氢氧化物与本发明化合物的反应制备金属盐。用这种方法制备的金属盐的例子是含有Li+、Na+和K+的盐。通过加入合适的金属化合物，可溶性较小的金属盐可以从更易溶的盐溶液中沉淀出来。此外，可以通过将某些有机和无机酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸加入到碱性中心或酸性基团中形成盐，碱性中心一般是胺。最后，应该理解，本文中的组合物包括未电离以及两性离子形式的本发明化合物，和如在水合物中具有化学计算量的水的组合。
还包括在本发明范围内的是母体化合物与一种或多种氨基酸的盐，特别是作为蛋白组分的天然存在的氨基酸。氨基酸一般是带有含有碱性或酸性基团侧链的氨基酸，例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或带有中性基团的氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
在某些情况下，本发明的化合物还可以以互变异构、共振异构体的形态存在。一般地本文中显示的结构仅仅例证了一种互变异构或共振形式的化合物。例如，肼、肟、腙基团既可以以顺式也可以以反式构型显示。同样可以预计相应的替代构型。所有可能的互变异构和共振形式在本发明的范围之内。
本发明化合物的对映体可以使用光学活性的分解试剂，通过例如形成非对映体的方法来分离，基本上不含与其相反的对映体。(Stereochemistryof Carbon Compounds，(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。由外消旋混合物形成的非对映体的分离，可以通过任何合适的方法实现，包括(1)与手性化合物形成离子、非对映体的盐，并且通过分级结晶或其它方法分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离该非对映体，并转化为纯对映体。或者，对映体可以直接在手性条件下分离，方法(3)。
在方法(1)条件下，可以由对映体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等与带有酸性官能度的不对称化合物例如羧酸和磺酸反应来形成非对映体盐。可以通过分级结晶或离子色谱法来诱导分离非对映体盐。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，加入手性羧基或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致非对映体盐的形成。
或者，通过方法(2)，可以使被拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应形成非对映体对(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)Stereochemistry ofOrganic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映体化合物可以由不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物反应形成，而后分离非对映体并水解，得到游离的对映体富集的氧杂蒽。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)乙酸苯酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，和分析NMR谱来确定两个阻转异构非对映体的存在。按照阻转异构萘基-异喹啉的分离方法，通过正向和反向色谱法可以分离和分开稳定的非对映体。(Hoye，T.，WO 96/15111)。
通过方法(3)，可以通过使用手性固定相的色谱法分离两个非对称对映体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1988)W.J.Lough，Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)“Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatographyusing phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”，J.ofChromatogr.513375-378)。
可以通过用于区别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法来区别对映体，例如旋光性和圆二色性。
嘧啶和嘧啶酮膦酸酯化合物的合成本发明的化合物可以通过各种合成路线和本领域技术人员已知的方法来制备。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。通过有机合成的任何适用的技术来制备该化合物。在本领域，许多这样的技术为大家所熟知。然而，许多已知的技术在下列中得到了阐述Compendium of OrganicSynthetic Methods，John Wiley & Sons，New York，Vol.1 Ian T.Harrisonand Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus和Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；以及Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.，Advanced Organic Chemistry，Third Edition，JohnWiley & Sons，New York，1985；Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry(9卷集)BarryM.Trost，Editor-in-Chief，Pergamon Press，New York，1993。
本文中提供了许多制备本发明化合物的典型方法。这些方法是用来说明这种制备的性质，而不是用来限制合适方法的范围。
可以考虑使用保护基来屏蔽反应性官能度并区域选择性地指引反应(Greene等人(1991)Protective Groups in OrganicSynthesis第2版，John Wiley& Sons)。例如，8-羟基及其它羟基取代基的有效保护基包括甲基、MOM(甲氧基甲基)、三烷基甲硅烷基、苄基、苯甲酰基、三苯甲基和四氢吡喃基。某些芳基的位置可以被封闭防止取代，例如2-位氟形式。
已经制备了二羟基嘧啶甲酰胺(WO 03/035076A1)和N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺(WO 03/035077A1)化合物。
式Ia-d和式IIa-d膦酸酯的制备。
典型的嘧啶式I膦酸酯Ia-d的结构显示在

图1中。典型的嘧啶式II膦酸酯IIa-d的结构显示在图2中。环取代基R1、R2a、R2b、R3、R4和R5如先前所定义。膦酸酯取代基Rx如先前所定义。式Ia-d和式IIa-d的化合物每个可以是活性药用组分，或者通过随后的化学修饰用于制备其它本发明化合物的中间体。
式Ia-d和式IIa-d的化合物通过在附属结构中表示为“L”的二价和可变连接基，结合了分别连接到嘧啶和嘧啶酮骨架上的膦酸酯基团(R1O)2P(O)。图3和4显示了存在于结构Ia-d和IIa-d中的膦酸酯连接基(L-A3)的例子。
所描述的引入膦酸酯取代基的方法，通过本领域技术人员进行了改进，可在膦酸酯Ia-d和IIa-d内转换。例如，利用合适的改进方法制备膦酸酯Ia的反应顺序，适用于膦酸酯Ib-d和IIa-d的制备。如下所述的通过反应性取代基例如OH、Br、NH2、CH3、CH2Br、COOH、CHO等连接膦酸酯基团的方法，适用于骨架Ia-d和IIa-d中的每一个。
图1.嘧啶膦酸酯Ia-d的结构 图2.嘧啶酮膦酸酯IIa-d的结构

图3.磷酸酯连接基L-A3的例子
图4.膦酸酯连接基L-A3的例子 方案1-31说明了本发明通式I和II的膦酸酯化合物的合成、及其合成所必需的中间体化合物的合成。
方案32说明了膦酸二酯、单酯和酸的相互转化方法，方案33说明了制备氨基甲酸酯的方法。方案34-37说明了膦酸酯和膦酸转化为烷氧羰基-取代的膦酸二酰胺化物(phosphondiamidates)、膦酸酰胺化物、膦酸单酯、膦酸二酯。方案38说明了用于制备式I和II化合物的偕-二烷基氨基膦酸酯试剂的进一步合成。
反应性取代基的保护根据所采用的反应条件，在所描述的顺序以前，可能必需保护某些反应性的取代基，通过保护使其避免进行不必要的反应，然后根据本领域技术人员的知识将该取代基去保护。官能团的保护和脱保护例如描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990中。可以被保护的反应性取代基显示在伴随的方案中，例如[OH]、[SH]、[NH]等。保护基还被例示为“PG”。在引入膦酸酯基团的合成顺序中，根据所给定的反应顺序中底物的反应性和稳定性，通过本领域技术人员选择合适的步骤。
膦酸酯的保护方案3a描述了膦酸酯Id和IId的制备，其中膦酸酯基团直接与基团Ar连接。在该流程中，在钯催化剂的存在下，将溴-取代的胺3.1与亚磷酸二烷基酯3.2反应得到膦酸芳基酯3.3，其中Ar是芳烃或杂芳环基团。利用芳基溴和亚磷酸二烷基酯之间的偶合反应来制备膦酸芳基酯，其描述在J.Med.Chem.，35，1371，1992中。该反应是在惰性溶剂例如甲苯中并在碱例如三乙胺和钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)的存在下进行的。任选，在该偶合反应之前保护胺基，然后脱保护。
使胺试剂3.3与酯3.4反应得到酰胺3.5，并且与酯3.6反应得到酰胺3.7。酯转化为酰胺描述在Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.987中。在碱例如甲醇钠的存在下在共沸条件下，或在胺的二烷基铝或三烷基锡衍生物的存在下，将反应物合并在溶剂例如甲苯或二甲苯中。在酯转化为酰胺中使用三甲基铝描述在J.Med.Chem.Chim.Ther.，34，1999，1995，和Syn.Comm.，25，1401，1995中。反应在惰性溶剂例如二氯甲烷或甲苯中进行。酯例如3.4和3.6或相应的羧酸转化为酰胺，描述在WO 03035077 A1中。任选地，在与胺组分3.3反应之前，保护酯3.4和3.6的5-羟基，例如以对-甲苯磺酰衍生物的形式。
方案3a.膦酸酯 Id和IId.
方法 在方案3b中，例如，在甲苯溶液中，在大约100℃，使3-溴-4-氟苄基胺3.8(Lancaster)与1摩尔当量的亚磷酸二烷基酯3.9、三乙胺和3mol％的四(三苯基膦)钯(O)反应，得到膦酸酯产物3.10。然后在甲苯溶液中，在回流温度下，将化合物3.10与3.11反应得到嘧啶酰胺3.12。或者，在甲苯溶液中，在回流温度下，将3.10与3.13反应得到嘧啶酮酰胺3.14。
使用上述方法，但采用不同的胺3.1代替胺3.8，和/或采用不同的酯3.4，获得相应的酰胺3.5。
方案3b.
实施例 方案4描述了膦酸酯1的制备，其中膦酸酯基团借助于饱和或不饱和的亚烷基链连接。在该方法中，在钯催化剂的存在下，将溴-取代的胺4.1，其中Ar是芳基或杂环基团，与二烷基烯基膦酸酯4.2进行Heck偶合反应得到胺4.3，其中R5a是直键、二价基团例如亚烷基、亚烯基、亚炔基或环亚烷基，任选包括杂原子O、S或N、乙烯氧基、聚乙烯氧基或官能团例如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或任选取代的芳基、杂环或芳烷基。通过Heck反应进行芳基卤化物与烯烃的偶合，例如描述在下列中AdvancedOrganic Chemistry，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和在Acc.Chem.Res.，12，146，1979中。在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)或钯(II)催化剂例如乙酸钯(II)的存在下，和任选地在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，将芳基溴化物与烯烃偶合。任选，在该偶合反应之前保护胺取代基，然后脱保护。如上所述，然后将膦酸酯胺4.3与酯4.4或相应的羧酸偶合生成酰胺4.5。任选地，将双键还原得到饱和的类似物4.6。烯键的还原描述在ComprehensiveOrganic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。通过催化氢化来实现该转化，例如使用在碳上钯催化剂和氢或氢供体或通过利用二酰亚胺或二硼烷。
例如，在二噁烷溶液中，将3-溴-4-甲氧基苄胺4.7(Lancaster)与1摩尔当量的二烷基乙烯基膦酸酯4.8(Aldrich)和碳酸钾反应得到烯属膦酸酯4.9。如上所述，然后使该产物与如方案1A所述制备的6-甲酯4.10反应得到酰胺4.11。将后者化合物与通过偶氮二羧酸二乙基酯的碱性水解制备的二酰亚胺反应，如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，(1965)所述，得到饱和产物4.12。
使用上述方法，但采用不同的胺4.1代替胺4.7、和/或采用不同的膦酸酯4.2，和/或不同的双环酯4.4，获得相应的酰胺4.5和4.6。
实施例 方案5描述了膦酸酯Id的制备，其中膦酸酯基团是通过酰胺连接基连接的。在该方法中，保护羧基-取代的胺5.1的胺基得到衍生物5.2。胺基的保护描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.309ff中。例如通过烷基化，例如通过单或二苄化作用或通过酰化来保护胺基。胺转化为单或二苄胺，例如在极性溶剂例如乙腈或乙醇水溶液中，在碱例如三乙胺或碳酸钠的存在下，通过用苄基溴处理，其描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.364中。然后使N-保护的羧酸5.2与氨基-取代的膦酸二烷基酯5.3偶合得到酰胺5.4，其中基团R5a如方案4中所定义。由羧酸和衍生物制备酰胺，例如描述在Organic FunctionalGroup Preparations，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，p.274中和在Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。在活化剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳亚胺的存在下，任选在例如羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在下，在非质子溶剂例如吡啶、DMF或二氯甲烷中，使羧酸与胺反应得到酰胺。
或者，首先将羧酸转变为活化的衍生物例如酰基氯、酸酐、混合酸酐、咪唑酰胺(imidazolide)等，之后在有机碱例如吡啶的存在下，使其与胺反应得到酰胺。
羧酸转化为相应的酰基氯是通过在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中并且任选在催化量的二甲基甲酰胺的存在下，用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯处理羧酸实现的。
然后从产物5.4中除去氨基-保护基得到游离的胺5.5。胺的脱保护描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.309ff中。然后如上所述将胺与羧酸5.6偶合产生酰胺5.7。
例如，将4-羧基环己基甲胺5.8(Aldrich)转变为苯二甲酰亚氨基衍生物5.9(pht＝苯邻二甲酰亚胺)。将胺转化为苯二甲酰亚氨基衍生物描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.358中。该转化是通过胺与等摩尔量的2-甲酯基苯酰氯、N-羰乙氧基苯邻二甲酰亚胺或优选邻苯二甲酸酐反应来实现的。在惰性溶剂例如甲苯、二氯甲烷或乙腈中进行该反应来制备苯二甲酰亚氨基衍生物5.9。然后在二甲基甲酰胺中，使该物质与1摩尔当量的二烷基氨乙基膦酸酯5.10(J.Org.Chem.，(2000)，65，676)和二环己基碳二亚胺反应得到酰胺5.11。然后除去苯二甲酰亚氨基保护基，如J.Org.Chem.，43，2320，(1978)所述，例如在室温下通过与乙醇肼反应得到胺5.12。将该化合物在二甲基甲酰胺溶液中与6-羧酸5.13偶合得到酰胺5.14。
使用上述方法，但采用不同的胺5.1代替胺5.8、和/或采用不同的膦酸酯5.3、和/或不同的羧酸5.6，获得相应的产物5.7。
方案5.膦酸酯1.
方法 实施例 方案6描述了膦酸酯IId的制备，其中膦酸酯通过醚键连接。在该方法中，如上所述可以保护羟基-取代的胺6.1的氨基基团(PG＝保护基)得到衍生物6.2。然后在碱催化下，将甲醇与二烷基溴甲基膦酸酯6.3反应，其中基团R5如方案4所定义。该反应是在极性非质子溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、在碱例如碳酸钾(对于其中Ar是芳香基团的情况)或强碱例如氢化钠(对于其中Ar是脂族基团的情况)的存在下进行的。然后如先前所描述将得到的醚6.4的氨基基团进行脱保护得到胺6.5。然后如方案3所述使胺与酯6.6反应得到酰胺6.7。
例如，在含有吡啶的二氯甲烷中，使N-甲基3-羟基苯乙胺6.8与1摩尔当量的乙酰氯反应得到N-乙酰基产物6.9。然后在大约60℃、在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，将该产物与1摩尔当量的二烷基3-溴丙烯基膦酸酯6.10(Aurora)和碳酸铯反应产生醚6.11。然后除去N-乙酰基，例如通过用猪肾脏酰基转移酶处理，如Tetrahedron，44，5375，(1988)中所述，得到胺6.12。然后在甲苯溶液中，在回流下，使该产物与6.13反应得到酰胺6.14。
使用上述方法，但采用不同的胺6.1代替胺6.8、和/或采用不同的膦酸酯6.3、和/或不同的双环酯6.6，获得相应的产物6.7。
方案7描述了膦酸酯IId的制备，其中膦酸酯通过醚或硫醚键连接。在该方法中，N-保护的羟氨6.2，其中Ar是芳族部分，与羟基或巯基取代的二烷基膦酸酯7.1进行Mitsunobu反应制备醚或硫醚产物7.2，其中R5a如方案4所定义。通过Mitsunobu反应来制备芳香醚和硫醚，例如描述在下列中Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.448，和Advanced Organic Chemistry，Part B，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4和在Org.React.，1992，42，335。在非质子溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中、在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下，将酚和醇或硫醇组份一起反应得到醚或硫醚产物。然后如方案6所述除去N-保护基将得到的胺转化为酰胺7.3。
例如，在四氢呋喃溶液中，将N-乙酰基3，5-二氯-4-羟基苄胺7.4与1摩尔当量的巯基乙基膦酸二烷基酯7.5、(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)二乙基偶氮二羧酸酯和三-邻-甲苯基膦反应得到硫醚产物7.6。如方案6所述除去N-乙酰基，然后使胺7.7与甲酯7.8(TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基)反应得到酰胺7.9。
使用上述方法，但采用不同的胺6.2代替胺7.4、和/或采用不同的膦酸酯7.2获得相应的产物7.3。
方案6.
方法 实施例
方案7.
方法 实施例 方案8描述了膦酸酯Id的制备，其中膦酸酯通过含有酰胺键的亚烷基链连接。在该方法中，使胺8.1与溴代烷基酯8.2反应得到烷基化胺8.3，其中R5a如方案4所定义。通过胺与烷基卤化物反应来制备取代的胺，其描述在例如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.397中。在碱例如碳酸铯、二氮杂二环壬烯或二甲基氨基吡啶的存在下，将等摩尔量的反应物在极性溶剂例如烷醇或二甲基甲酰胺等中混合，得到取代的胺。然后水解酯基得到羧酸8.4，然后该化合物如方案5所述与氨基烷基膦酸二烷基酯8.5偶合，产生氨基酰胺8.6。任选，在该偶合反应之前保护胺8.4的氨基，并且然后脱保护。然后使该产物与双环羟基酯8.7反应得到酰胺8.8。
例如，在二甲基甲酰胺中，将4-三氟甲基苄胺8.9与1摩尔当量的溴乙酸甲酯8.10和碳酸钾反应得到酯8.11。在二甲氧基乙烷的水溶液中，用1摩尔当量的氢氧化锂进行水解，得到羧酸8.12，并将该化合物在四氢呋喃溶液中、在二环己基碳二亚胺的存在下与二烷基氨甲基膦酸酯8.13偶合得到氨基酰胺8.14。然后使该产物与4-氨磺酰、通过如上所述方法制备的6-甲酯8.15反应，得到酰胺8.16。
使用上述方法，但采用不同的胺8.1代替胺8.9、和/或采用不同的溴酯8.2、和/或不同的膦酸酯8.5、和/或不同的羟基酯8.7，获得相应的产物8.8。
方案8.
方法
实施例 方案9描述了膦酸酯IId的制备，其中膦酸酯通过可变碳链连接。在该方法中，将伯胺9.1与二烷基甲酰基-取代的膦酸酯9.2进行还原氨基化反应得到烷基化胺9.3，其中R5如方案4所定义。通过还原氨基化方法来制备胺，例如描述在Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，p.421，和Advanced Organic Chemistry，Part B，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269中。在该方法中，在极性溶剂中，在还原剂例如甲硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化二异丁基铝的存在下，任选在路易斯酸例如四异丙醇钛的存在下，将胺组份和醛或酮组份一起反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后如先前描述，将产物9.3与双环酯9.4反应得到酰胺9.5。
例如，在甲醇溶液中，将3，4-二氯苄胺与1摩尔当量的3-甲酰基苯基膦酸二烷基酯9.7(Epsilon)和氰基硼氢化钠反应得到烷基化产物9.8。然后使该化合物使用如上所述方法，由相应的溴化合物和N-甲基甲磺酰胺制备的2-二甲基氨基甲酰基-5，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸甲酯9.9反应得到酰胺9.10。
使用上述方法，但采用不同的胺9.1代替胺9.6、和/或采用不同的膦酸酯9.2、和/或不同的双环酯9.4，获得相应的产物9.5。
方案9.
方法 方案10描述了膦酸酯IId的替代制备方法，其中膦酸酯通过可变碳链连接。在该方法中，将如上和WO 02 30930 A2所述制备的双环酰胺10.1的酚基进行保护，得到产物10.2。酚羟基的保护描述在Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff中。例如，可以以三烷基甲硅烷基氧基醚的形式保护羟基取代基。通过酚与氯代三烷基硅烷和碱例如咪唑的反应，引入三烷基甲硅烷基，例如，如下所述Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10，p.68-86。或者，以苄基醚或取代的苄基醚的形式保护酚羟基，或以乙缩醛醚例如甲氧基甲基或四氢吡喃基的形式。然后使O-保护的酰胺10.2与膦酸酯-取代的三氟甲烷磺酸酯10.3反应产生烷基化酰胺10.4，其中R5a如方案4所定义。在质子惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中、在强碱例如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或氢化钠的存在下，在从室温至约90℃，在等摩尔量的反应物之间进行该烷基化反应。然后将羟基脱保护，得到酚10.5。酚羟基的脱保护描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff中。例如，通过与氟化四丁铵反应除去甲硅烷基保护基，通过催化氢化除去苄基，通过用酸处理除去乙缩醛醚。
在二氯甲烷中，使酰胺10.7与1摩尔当量的叔丁基氯二甲基甲硅烷和咪唑反应，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸(萘-2-基甲基)-酰胺10.8。然后在室温下，在二噁烷溶液中，使化合物10.8与1摩尔当量的氢化钠反应，之后加入二烷基三氟甲烷磺酰氧基膦酸甲酯10.9(Tet.Lett，1986，27，1477)，得到烷基化产物10.10。通过在四氢呋喃中与氟化四丁铵反应进行脱保护，然后得到产物10.11。
使用上述方法，但采用不同的酰胺10.1代替酰胺10.7、和/或采用不同的膦酸酯10.3获得相