专利名称：2－氨基－3－烷基嘧啶酮衍生物在制备药物中的用途的制作方法 GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种指向脯氨酸的丝氨酸、苏氨酸激酶，它在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。起初它被确认为一种能磷酸化，因而能抑制糖原合酶的酶。稍晚才认识到GSK3β与τ蛋白激酶1(TPK1)是相同的，是磷酸化抗原决定部位τ蛋白的一种酶，还发现τ蛋白在阿尔茨海默氏病和几种τ疾病中被过度磷酸化。有意思地是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化作用导致其激酶活性降低，因而已假定这种抑制作用可能介导某些神经营养因子的效应。而且，通过GSK3β对一种涉及细胞存活的蛋白质β-连环蛋白的磷酸化作用，导致其通过遍在蛋白质化依赖型蛋白酶体途径的降解。因此，看来抑制GSK3β活性可以导致神经营养活性。确实有证据表明，一种GSK3β的非竞争性抑制剂锂通过诱发存活因子如Bcl-2和抑制细胞的前程序死亡因子如P53和Bax的表达，提高了某些模型中的神经突再生，因而也增加了神经元的存活性。近来的研究已证实，β-淀粉样蛋白增加了GSK3β活性和τ蛋白磷酸化作用。而且，氯化锂和GSK3β反义mRNA阻止这种过度磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒性作用。这些观察结果强烈地提示，GSK3β可能是阿尔茨海默氏病两个主要病理过程即异常的APP(淀粉样前蛋白)产生和τ蛋白过度磷酸化之间的链节。虽然τ过度磷酸化作用导致神经细胞骨架失去稳定，但很可能GSK3β异常活性的病理后果不仅仅由于τ蛋白的病理性磷酸化作用，因为如上所述，此激酶的过度活性可以通过细胞的凋亡和抗凋亡因子的表达的调节作用来影响存活。而且，已表明β-淀粉样蛋白诱致GSK3β活性的增加导致磷酸化作用并因此抑制丙酮酸脱氢酶，此酶是能量生产和乙酰胆碱合成中一种关键性的酶。总而言之，这些实验观察结果表明，GSK3β可以在治疗神经病理后果和伴随阿尔茨海默氏病的认知与注意力缺损以及其它急、慢性神经变性疾病方面找到应用。不受限制地说，这些疾病包括帕金森氏病、τ疾病(例如额颞顶性痴呆、皮质基底退行性变、皮克病、进行性核上性性麻痹)及其它的智力衰退，后者包括血管性痴呆；急性中风和其它的外伤损害、脑血管意外(例如与年龄相关的斑状退行性变)、脑和脊髓组织损伤、外周神经疾病、视网膜症和青光眼。另外，GSK3β还可以在治疗其它一些疾病方面找到其应用，如，非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症、躁郁症、精神分裂症、脱毛发症，癌症如乳房癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱发的肿瘤。

本发明的目的是提供一些化合物，它们用作为预防和/或治疗神经变性疾病药物的活性成分。更具体地说，该目的是提供一些新化合物，它们用作为能预防和/或治疗疾病如阿尔茨海默氏病药物的活性成分。
这样，本发明的发明人已确定对GSK3β具有抑制活性的一些化合物。
结果，发明人已发现，以下列式(I)表示的化合物具有所希望的活性，作为预防和/或治疗前述疾病药物的活性成分是有用的。
因此本发明提供以式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐类、其溶剂合物或水合物
式中R1表示氢原子或可用C6，10芳基取代的C1-6烷基；R2表示可取代的C1-10烷基，可取代的C2-6链烯基，可取代的C3-6炔基，可取代的C3-6环烷基，或者可取代的C6-10芳基；或者R1和R2一起形成可取代的C2-6亚烷基；或者R1和R2一起形成-(CH2)2-X-(CH2)2-或-(CH2)2-X-(CH2)3-链，其中X表示氧原子、硫原子或可取代的氮原子；R3表示以C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任选取代的2-、3-或4-吡啶基；以及R4表示以羟基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12双烷基氨基或可取代的C6，10芳基任选取代的C1-10烷基。
按本发明的另一方面，提供有一种药物，它包括选自以式(I)表示的嘧啶酮衍生物以及其生理上可接受的盐类、其溶剂合物和水合物等物质作为活性成分。作为药物的优选实施方案，提供有前述药物，用于预防和/或治疗由GSK3β异常活性引起的疾病和神经变性疾病，以及另外的其它一些疾病，如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症、躁郁症、精神分裂症、脱毛发症，癌症如乳房癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱发的肿瘤。
作为本发明进一步优选的实施方案，提供有前述药物，其中疾病是神经变性疾病，选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、τ疾病(例如额颞顶性痴呆、皮质基底退行性变、皮克病、进行性核上性麻痹)及其它的智力衰退包括血管性痴呆；急性中风和其它的外伤损害、脑血管意外(例如与年龄相关的斑状退行性变)、脑和脊髓组织损伤、外周神经疾病、视网膜症和青光眼，以及前述药物所取的形式为含有上述物质作为活性成分并与一种或更多种药物添加剂一起的药物组合物。
本发明还提供一种GSK3β活性抑制剂，它包括选自式(I)的嘧啶酮衍生物或其盐类、其溶剂合物和水合物的物质作为活性成分。
按本发明的再一方面，提供有预防和/或治疗由GSK3β异常活性引起的神经变性疾病的方法，它包括给患者以预防和/或治疗上有效量的物质这一步，所用物质选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其在生理上可接受的盐类、溶剂合物和水合物，以及作为制备前述选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其在生理上可接受的盐类、溶剂合物和水合物的药物的应用。
本文所用的C1-6烷基表示具有1至6碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等等；C1-10烷基表示具有1至10碳原子的直链或支链烷基，例如，除上面提及的C1-6烷基外，还有庚基、辛基、壬基、癸基等等；C2-6亚烷基表示二价烷基；C2-6链烯基表示具有2至6碳原子和一至二个双键的烃基；C3-6炔基表示具有3至6碳原子和一至二个叁键的烃基；C1-6烷氧基表示具有1至6碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1，1-二甲基丙氧基等等；C1-6酰氧基表示具有1至6碳原子的烷基羰氧基，例如，甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、异丙基羰氧基、丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、戊基羰氧基、异戊基羰氧基、新戊基羰氧基、1，1-二甲基丙基羰氧基等等；卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；C1-2全卤化烷基表示烷基中所有氢原子都被卤素原子取代的烷基，例如，CF3或C2F5；C1-3卤代烷基表示烷基中至少有一个氢原子未被卤素原子取代的烷基；C6-10芳基表示苯基、萘-1-基或萘-2-基；R2的C6-10芳基表示2，3-二氢化茚-1-基环、2，3-二氢化茚-2-基环、四氢萘-1-基环、四氢萘-2-基环、苯基、萘-1-基或萘-2-基；C6，10芳氧基表示苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基；C1-6单烷基氨基表示氨基被一个C1-6烷基取代，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-12双烷基氨基表示氨基被两个C1-6烷基取代，例如，二甲氨基、乙基甲基氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并具有构成环的原子总数为5-10的杂环表示，例如呋喃环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、苯并呋喃环、呋喃并吡啶环、异苯并呋喃环、苯并吡喃环、苯并二氢吡喃环、异苯并二氢吡喃环、噻吩环、苯并噻吩环、噻吩并吡啶环、吡咯环、吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑环、咪唑啉环、咪唑烷环、咪唑并吡啶环、吡唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、三唑环、四唑环、吡啶环、氧化吡啶环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、哒嗪环、中氮茚环、吲哚环、吲哚啉环、异吲哚环、异吲哚啉环、吲唑环、苯并咪唑环、嘌呤环、喹嗪环、喹啉环、异喹啉环、2，3-二氮杂萘环、1，5-二氮杂萘环(naphtyridine ring)、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、噁唑环、噁唑烷环、异噁唑环、异噁唑烷环、噻唑环、苯并噻唑环、噻唑烷环、异噻唑环、异噻唑烷环、二噁烷环、二噻烷环、吗啉环、硫代吗啉环、苯邻二甲酰亚胺环、四氢吡啶并吲哚环、四氢异喹啉环、四氢噻吩并吡啶环、四氢苯并呋喃并吡啶环等等。
当R2表示可取代的C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基时，这些基可具有选自下列的取代基1或3个C3-6环烷基、金刚烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、可取代的C6，10芳氧基、羟基、C1-6烷硫基、C6，10芳硫基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12双烷基氨基、C6，10芳氨基、C1-6酰氧基、可取代的C6，10芳基、可以取代的具有选自氧原子、硫原子和氮原子中1-4个杂原子并具有构成环的总原子数为5-10的杂环。
当C6，10芳基可以取代时，它可具有选自下列的取代基1至3个C1-6烷基、卤素原子、全卤化的C1-2烷基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、(C1-6-烷基)羰基氨基、(C6，10-芳基)羰基氨基、(C1-6-烷氧基)羰基氨基、氨基羰基、(C1-6单烷基氨基)羰基、(C2-12双烷基氨基)羰基、甲酰基、C1-6烷基羰基、(C6-10-芳基)羰基、C1-6烷基磺酰基、C6，10芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、C2-12双烷基氨基磺酰基或苯基；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基以下列取代基任选取代卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12双烷基氨基、(C1-6-烷基)羰基氨基、氨基-C1-6烷基、C1-6单烷基氨基-C1-6烷基、C2-12双烷基氨基-C1-6烷基、(C1-6-烷基)羰基氨基、(C6，10芳基)羰基氨基、(C1-6-烷氧基)羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6，10芳基磺酰基氨基、苯基或者可以取代的具有选自氧原子、硫原子和氮原子中1-4个杂原子并具有构成环的总原子数为5-10的杂环。
当C6-10芳基可以取代时，它可具有选自下列的取代基1至3个C1-6烷基、卤素原子、全卤化的C1-2烷基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、(C1-6烷基)羰基氨基、(C6，10芳基)羰基氨基、(C1-6烷氧基)羰基氨基。
当C6，10芳氧基可以取代时，它可以具有1至3个与上文为C6，10芳基定义的同样的取代基。
当具有选自氧原子、硫原子和氮原子中1-4个杂原子并具有构成环的总原子数为5-10的杂环可以取代时，该杂环可以有1至3个选自下列取代基的取代基C1-6烷基、卤素原子、全卤化的C1-2烷基、卤代的C1-3烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12双烷基氨基、(C1-6-烷基)羰基氨基、(C6，10芳基)羰基氨基、(C1-6-烷氧基)羰基氨基、氨基羰基、(C1-6单烷基氨基)羰基、(C2-12双烷基氨基)羰基、甲酰基、C1-6烷基羰基、(C6，10芳基)羰基、C1-6烷基磺酰基、C6，10芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6单烷基氨基磺酰基、C2-12双烷基氨基磺酰基或苯基；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基以下列取代基任选取代卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12双烷基氨基、(C1-6烷基)羰基氨基、(C6，10芳基)羰基氨基、(C1-6烷氧基)羰基氨基、C1- 6烷基磺酰基氨基、C6，10芳基磺酰基氨基或苯基。
当C2-6亚烷基可以取代时，它可以具有选自下列的取代基1至3个可以被可取代的C6，10芳基取代的C1-6烷基、可以被可取代的杂环取代的C1-6烷基、可取代的C6，10芳基、可取代的杂环；如上文所定义的那些取代基。
R1和R2一起形成-(CH2)2-X-(CH2)2-或-(CH2)2-X-(CH2)3-链，当其中X表示可取代的氮原子时，NR1R2基团表示在4位可用选自下列取代基取代的哌嗪环或高哌嗪环可以被可取代的C6，10芳环或可取代的杂环取代的C1-6烷基、可取代的C6，10芳环或可取代的杂环，如上文所定义的那些取代基。
以前述式(I)表示的化合物可以形成盐。盐的例如包括，当酸性基团存在时，它们是碱金属和碱土金属如锂、钠、钾、镁和钙盐，氨和胺类如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺等的盐，或与碱性氨基酸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱加合盐用本领域中熟知的标准方法制备。
当碱性基团存在时，例如包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐，与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸(glycolic)、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸等形成的盐，或者与酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。
碱性化合物的酸加成盐用本领域中熟知的标准方法制备，包括(但不限于此)，将游离碱溶解在含合适酸的含水醇溶液中，而后蒸发溶液离析出盐，或者在有机溶液中让游离碱和酸反应，在这种情形下，盐直接分离出来，或者用第二种溶剂使盐沉淀，或浓缩溶液得到盐。制备酸加合盐可用的酸优选那些与游离碱结合时产生药物学上可接受的盐类的酸，也就是说，盐的阴离子按盐的药物剂量对动物机体是相对无毒害的，这样游离碱所固有的有利性质便不至于因为阴离子的副作用而受到损害。虽然碱化合物的医药上可接受的盐类受到优选，但所有的酸加合盐都在本发明范围之内。
除前述式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐类以外，它们的溶剂合物和水合物也属于本发明范围。前述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可以具有一个或更多个不对称碳原子。就这样的不对称碳原子立体化学来说，它们可以独立地为(R)和(S)构型中的一种，因而嘧啶酮衍生物可作为立体异构物如旋光异构体或者非对映异构体而存在。任何纯的立体异构物、立体异构物的混合物、外消旋体等等都属于本发明范围。
本发明优选化合物的例子列于后文的表1中。但本发明的范围不限于这些化合物。
以式(I)表示的本发明优选化合物还包括(1)化合物，其中R3表示3-或4-吡啶基，更优选4-吡啶基，它可用C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代；
(2)化合物，其中R1表示氢原子或可用苯基取代的C1-3烷基；(3)化合物，其中R2表示未取代的C1-10烷基；(4)化合物，其R2表示取代的C1-6烷基、可取代的C3-6环烷基、可取代的2，3-二氢化茚基或可取代的C2-4链烯基；(5)化合物，其中R1表示氢原子或C1-3烷基，R2表示可取代的C1-6烷基、可取代的C3-6环烷基、可取代的2，3-二氢化茚基；(6)化合物，其中R1和R2一起形成C2-6亚烷基。
更优选的以式(I)表示的本发明化合物还包括(1)化合物，其中R3表示未取代的4-吡啶基；(2)化合物，其中R1表示氢原子或以苯基取代的C1-3烷基，以及R2表示可用下列取代基取代的C1-6烷基C3-6环烷基、金刚烷基、C1-6烷氧基、羟基、苯硫基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12双烷基氨基、苯氨基、C1-6酰氧基、可取代的苯基、具有选自氧原子、硫原子和氮原子中1-4个杂原子并具有构成环的总原子数为5-10且可以取代的杂环，优选杂环选自吲哚环或取代的吲哚环、噻吩或取代的噻吩环、吡啶环和哌啶环；(3)化合物，其中R3定义与(1)的具体定义相同，R1和R2是(2)的对更优选化合物的具体定义。
(4)化合物，其中R1表示氢原子或C1-3烷基，R2表示2，3-二氢化茚基或取代的2，3-二氢化茚基。
具体优选的以式(I)表示的本发明化合物包括2-[[2-(苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-(3H)-酮，2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)酮，2-[[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)酮，2-[[2-(2-氟代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)酮，2-[[2-(3-氟代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-氟代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-溴代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(2-氯代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(2，4-二氯代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，
2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4-(3H)-酮，2-[[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-氯代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(3-氯代苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(硫代苯-2-基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[4-(苯基)丁基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-苯甲氧基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(4-苯基苯基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[(苯甲基)氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[[3-(3-氨基丙氧基)苯基]甲基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[[3-(氨甲基)苯基]甲基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[3-(苯基)丙基]氨基]-3-苯基甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(5-苯甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]甲基氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-(环戊胺基)-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-(乙氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-[(2，3-二氢化茚-2-基)氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-(哌啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-(吡咯烷-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮，2-(5-氨基-戊基氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(4-氨基-丁基氨基)-3-(3-苯基丙基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(6-氨基-己基氨基)-3-(3-苯基丙基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(5-氨基-戊基氨基)-3-苯乙基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(6-氨基-己基氨基)-3-苯乙基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(4-氨基-丁基氨基)-3-苯乙基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-环己胺基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-丁基氨基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-戊基氨基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-己基氨基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-庚基氨基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-辛基氨基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-壬基氨基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-癸基氨基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-环己基-乙氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(3-甲基-丁基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(环己基甲基-氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(2-丙氧基-乙氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(3-环己基-丙基氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(3-乙氧基-丙基氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-[(5-氨基戊基)苯乙基-氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(5-羟基-戊基氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(4-羟基-丁基氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(3-异丙氧基-丙基氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(3-丙氧基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
2-(2-环戊基-乙氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-[(3-环己基-丙基)-甲基-氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，乙酸2-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶2-基氨基)-1-苯基乙酯，2-(2-金刚烷-1-基-乙氨基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-[3-(3-羟基-丙氧基)苄基氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-[3-(2-哌啶-4-基-乙氧基)苄基氨基]-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，乙酸3-[3-[(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基氨基)甲基]苯氧基]丙酯，2-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)苄基氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-{甲基-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)乙基]氨基}-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-[(4-氨基丁基)苯乙基-氨基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(3-氨基丙基)-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(5-氨基戊基)-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(4-氨基丁基)-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-6-吡啶-4-基-2-[3-(3-吡啶-4-基-丙氧基)苄基氨基]-3H-嘧啶-4-酮，3-(6-氨基己基)-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(6-氨基己基)-2-苯乙基氨基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(2-氨基乙基)-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(3-氨基丙基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙氨基]-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(2-羟基乙基)-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(2-二甲氨基-乙基)-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(5-氨基戊基)-2-苯乙基氨基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-(4-氨基丁基)-2-苯乙基氨基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
2-(4-氨基-丁基氨基)-3-苄基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(6-氨基-己基氨基)-3-苄基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(2-苯硫基-乙氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(2-苯基氨基-乙氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(2-苯氧基-乙氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(3-苯基-烯丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3-甲基-2-(3-苯基-丙基氨基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，以及3-甲基-6-吡啶-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-3H-嘧啶-4-酮。
作为进一步的目的，本发明还涉及前述式(I)表示的嘧啶酮化合物的制备方法。
这些化合物可按例如下面说明的方法制备。
1.制备方法1前述式(I)表示的嘧啶酮化合物可按反应式1制备。
反应式1 (上面反应式中R1、R2、R3和R4的定义与上文已描述的式(I)化合物的相同)。
以上面式(III)表示的2-甲硫基衍生物，其中R3像式(I)化合物那样定义，使此物与式(IV)化合物反应，式(IV)中Y表示卤素原子如溴或碘，在碱例如碳酸钾存在下，反应得到式(II)化合物。反应可在无质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中，在-10至+20℃范围的合适温度下通常大气中进行。
然后式(II)化合物可与式(V)的胺反应，获得前述式(I)化合物。反应可在吡啶中在1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下在25℃至回流温度的合适温度进行。
式(III)化合物可按反应式2中定义的方法制备。
反应式2 (在上面的反应式中，R表示烷基，R2和R3的定义与已描述的式(I)化合物的相同)。
按这个方法，使式(VI)的3-酮酯与2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐在碱如氢氧化钾存在下反应。反应可在溶剂如水或醇，如乙醇、丙醇或丁醇中，在25-100℃范围的合适温度通常大气中进行。
式(IV)、(V)和(VI)的化合物在市场上可购得，或者可按本领域中技术人员已知的方法合成。
例如式(VI)的化合物，式中R、R2和R3如上文那样定义，此化合物可通过以C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素任选取代烟酸与丙二酸单酯反应而制得。该反应可以用本领域技术人员熟知的方法进行，例如在偶合剂如1，1′-羰基联-1H-咪唑存在下在溶剂如四氢呋喃中于20至70℃温度进行。
2.制备方法2此外，前述式(I)表示的嘧啶酮化合物还可以按反应式2制备。
反应式3
式中R1＝H 式中R1＝任选取代的烷基R1表示氢原子的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法烷基化，如通过R1为氢原子的(I)与氢化钠在无质子极性溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中在0至10℃温度下反应。然后加入烷基化试剂如任选取代的C1-6卤代烷以获得上文所述的式(I)化合物，此化合物中的R1表示任选取代了的C1-6烷基。
此外，当可适用时，式(I)化合物可以用本领域熟知的方法衍生提供式(I)的其它化合物，例如，当C6，10芳基或杂环基以羟基取代时，羟基可烷基化给出C1-6烷氧基，或者当C6-10芳基、C6，10芳基或杂环为氨基或氨基烷基取代时，氨基官能团可烷基化、酰基化等等，给出相应的衍生物。
在上述反应中，官能团的保护或脱去保护有时会是必需的。可以依据官能团的类型选取适当的保护基团，并可使用文献中描述的方法实施。保护基、保护和脱去保护方法的例子在例如“有机合成中的保护基”Greene等，第二版(John Wiley & Sons，Inc.纽约)中给出。
本发明化合物对GSK3β具有抑制活性。因此，本发明化合物作为制备能预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的药物的活性成分是有用的。另外，本发明化合物作为制备预防和/或治疗下列神经变性疾病的药物的有效成分也是有用的，这些疾病如帕金森氏病、τ疾病(例如额颞顶性痴呆、皮质基底退行性变、皮克病、进行性核上性麻痹)及其它的智力衰退包括血管性痴呆；急性中风和其它的外伤损害、脑血管意外(例如与年龄相关的斑状退行性变)、脑和脊髓组织损伤、外周神经疾病、视网膜症和青光眼，以及其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症、躁郁症、精神分裂症、脱毛发症，癌症如乳房癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱发的肿瘤。
本发明还涉及由GSK3β反常活性引起的神经变性疾病以及前述疾病的治疗方法，它包括给哺乳动物机体用药，按其需要的式(I)化合物的有效量。
作为本发明药物的有效成分，可以用一种物质，它选自以前述式(I)表示的化合物，以及其药理学上可接受的盐类、溶剂合物和水合物。此物质本来可以作为本发明药物来用药，然而，以药物组合物的形式来用药才是合乎需要的，组合物包括前述物质作为活性成分，以及一种或更多种药物添加剂。作为本发明药物的活性成分，可以结合使用两种或更多种前述物质。上述药物组合物可以用治疗上文所述疾病的其它药物中活性成分来补充。药物组合物的类型没有具体限制，组合物可以以口服药或非肠道用药的任何配方提供。例如，药物组合物可以配成用于口服的形式如颗粒、细颗粒、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆、乳液、悬浮液、溶液等等，或者配成用于非肠道用药的形式如用于静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂，点滴输注剂、透过皮肤的制剂、透过粘膜的制剂、滴鼻液、吸入剂、栓剂等等。注射剂或点滴输注剂可制成粉状制剂如冻干的制剂形式，因而可恰在使用之前溶解在合适的水介质如生理盐水中来使用。持续释出的制剂如那些覆盖以聚合物的制剂可直接向脑内给药。
用于药物组合物制备的药物添加剂类型，其相对于活性成份的含量比以及制备药物组合物的方法可由本领域那些技术人员作适当的选择。无机或有机物质，或者固体或液体物质都可以用作为药物添加剂。一般来说，可以结合入的药物添加剂以活性成分的重量为基数，按重量计的比率由1％至90％。
用于制备固态药物组合物的赋形剂例子包括，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等等。对于口服药液态组合物制剂，可以用通常的惰性稀释剂如水或植物油。除惰性稀释剂外，液态组合物可包含辅助剂如增湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、色料和防腐剂。液态组合物可充填入可吸收材料如明胶制的胶囊中。用于非肠道用药如注射剂、栓剂的组合物制剂的溶剂或悬浮介质例子包括水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等等。用于栓剂的基质材料例子包括例如可可酯、乳化的可可酯、月桂类脂、witepsol。
本发明药物给药的剂量和频率没有具体限制，它们可以依据条件如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重和年龄、疾病严重程度等等作适当选择。一般来说，对一个成年人每日口服药剂量可以是0.01于1000mg(活性成分的重量)，此剂量可以是一天用药一次或分成几份一天几次，或几天一次。当所用药物为注射剂时，对一个成年人优选连续给药或周期性地给药，日剂量为0.001至100mg(活性成分的重量)。
化学实施例本发明将参照下列一般实施例作更具体的说明，但本发明的范围并不限于这些实施例。实施例1制备取代的2-氨基-3-甲基嘧啶酮类(方法1)1.1.制备3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯异烟酸(35.56g，289mmol)加入1，1′-羰基联-1H-咪唑(46.98g，290mmol)的四氢呋喃(700ml)溶液，所得溶液在50℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入丙二酸单酯钾盐(51.7g，304mmol)和氯化镁(34.33g，361mmol)，混合物回流1小时，然后在50℃加热6小时。减压除去溶剂，加入稀乙酸骤冷残留物。有机层用乙酸乙酯萃取(3次)，合在一起的萃取液用稀碳酸氢钠水溶液和盐水洗，在减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱法提纯(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/1)，并由己烷-乙酸乙酯中重结晶，给出41.52g(74％)标题所示化合物。
1.2.制备2-甲硫基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(1H)-酮向5.76g(20.7mmol)2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐的48ml水溶液加入4.85g(86.52mmol)KOH。搅拌此混合物并加入8.0g(41.4mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯，保持搅拌48小时。
过滤回收沉淀，用水然后用乙醚洗涤。产物在90℃真空干燥，给出6.26g，69％的白色固体。Mp328-330℃。
1.3.制备3-甲基-2-甲硫基-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮向3.0g(13.7mmol)2-甲硫基-6-(4-吡啶基)嘧啶-4-酮的50ml二甲基甲酰胺溶液加入2.08g(15.05mmol)K2CO3，接着在0℃下加入0.85ml(13.68mmol)碘代甲烷，并搅拌1.5小时。
反应混合物加入冷水，用二氯甲烷萃取。蒸发掉溶剂，所得固体用色谱法在硅胶上提纯，用二氯甲烷/甲醇(99∶1至90∶10)洗脱，给出2.36g，78％的白色固体。Mp176°-178℃。
1.4.制备取代的2-氨基-3-甲基嘧啶酮类1当量3-甲基-2-甲硫基-6-吡啶-4-基嘧啶-(3H)-酮和1-5当量胺HNR4R5的溶液悬浮在含3当量DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7)的吡啶(0.1-1M)中，加流24小时。
冷却的溶液用饱和的NH4Cl水溶液处理，而后用二氯甲烷萃取。干燥有机层，蒸发掉溶剂，给出粗产物，用硅胶色谱法提纯。
2.制备取代的2-烷基氨基-3-烷基嘧啶酮类(方法2)向取代的2-氨基-3-甲基嘧啶酮(1当量，0.1mole)的N，N-二甲基乙酰胺(0.35ml)溶液加入氢化钠(0.11mmol)。此混合物搅拌5分钟，加入碘代烷(0.1mmol)，在0℃及在室温下分别搅拌20分钟和40分钟。加入水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯(3×3ml)萃取。分出有机相，用硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂后所得残留物用硅胶色谱法提纯。
举例说明本发明前述式(I)化合物的化学结构和物理数据的一览表在表1中给出。这些化合物已按实施例制得。
表1在下列各页上表中Me表示甲基Ph表示苯基
R3＝4-吡啶基



除了(*)二氢氯化物，(**)一氢氯化物，(□)草酸盐及(***)酒石酸盐以外，所有化合物都是碱。






除了(*)二氢氯化物，(**)一氢氯化物，(□)草酸盐及(***)酒石酸盐以外，所有化合物都是碱。
试验实施例本发明药物对GSK3β的抑制活性两种不同方案可供采用。
第一方案7.5μM预磷酸化了的GS1肽和10μM ATP(含300,000cpm33P-ATP)在25mM Tris-HCl，pH 7.5的0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中在GSK3β存在下于室温保温1小时(总反应体积100微升)。
第二方案4.1μM预磷酸化了的GS1肽和42μM ATP(含260,000cpm33P-ATP)在80mM Mes-NaOH，pH6.5的1mM乙酸镁、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％吐温20、10％甘油缓冲液中在GSK3β存在下于室温保温2小时。抑制剂增溶在DMSO中(反应介质中最终溶剂浓度，1％)。
反应用100微升的一种溶液来停止，该溶液由25g多磷酸(85％P2O5)、126ml 85％的H3PO4，加水至500ml构成，并在使用前稀释至1∶100。等分反应混合物，将一个等份转移到Whatman P81阳离子交换滤纸上并用上述的溶液涮洗。结合的33P放射性用液体闪烁光度计测定。
磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH本发明化合物的GSK3β抑制活性以IC50表示，作为说明例子的表1中化合物的IC50范围在0.1至10μM浓度之间。
制剂实施例(1)片剂以下各成分用常规方法混合并用通常的设备压片。
实施例1的化合物 30mg晶态纤维素 60mg玉米淀粉 100mg乳糖 200mg硬脂酸镁 4mg(2)软胶囊以下各成分用常规方法混合并充填入软胶囊中。
实施例1的化合物 30mg橄榄油 300mg卵磷脂 20mg(1)非肠道用制剂以下各成分用常规方法混合，制成装入1ml安瓿的注射剂。
实施例1的化合物 3mg氯化钠 4mg注射剂用蒸馏水 1ml工业适用性本发明化合物具有GSK3β抑制活性，它们作为预防和/或治疗由GSK3β反常活性引起的神经变性疾病药物的有效成分是有用的。


以式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，式中R1表示氢原子或可用C