专利名称：取代噻唑基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途的制作方法可溶性鸟苷酸环化酶(SolubleGuanylate Cyclasey，sGC)是 NO-sGC-cGMP 信号转导通路中的关键的信号转导酶，它可被一氧化氮(NO)所激活，从而催化鸟苷三磷酸 (GTP)转化为环鸟苷单磷酸(cGMP)，cGMP作为第二信使可以调节转导通路下游的相关效应器，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)以及某些离子通道等，从而调节相应生理过程，如舒张血管、促进血管平滑肌细胞产生、调节血小板的凝集以及神经传导等。可溶性鸟苷酸环化酶是由一个较大的α亚基和一个较小的结合有血红素的β亚基组成的异源二聚体，人类sGC有α 1，α 2，β 1禾口 β 2四种亚基，α 1/β 1禾口 α 2/β 1这两种异源二聚体较为典型。与β亚基结合血红素部位是活性调节部位的一部分，对于激活机制十分重要。NO能与血红素的铁原子结合，从而可以显著增加酶的活性，但是，NO不能刺激不含血红素的酶。CO也能与血红素的铁原子结合，但是由CO进行的刺激低于NO的刺激。sGC存在氧化型和还原型两种型态，还原型是它的活化状态。病理条件下产生的过量的NO与过氧负离子结合形成过氧化亚硝酸盐，通过氧化和硝化作用使酶和其他蛋白失活，造成细胞损伤。由于NO的生物利用率降低、sGC由活化态的还原型转化成失活态的氧化型，sGC对内源性的NO以及NO释放药物的敏感度降低，导致NO-sGC-cGMP信号转导通路受阻，其可导致如高血压、血小板活化、细胞增生增加，内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、 心衰、血栓、中风、性功能障碍和心肌梗死，其中以肺动脉高压较为严重，它使肺部血管压力增大从而引起右心肥大最终导致右心衰竭甚至死亡。因此，对该通路的修复对治疗由通路受阻导致的疾病如高血压、血小板活化、细胞增生增加，内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍和心肌梗死，特别是肺动脉高压，以及由肺动脉高压造成肺部血管压力增大从而引起右心肥大所导致的右心衰竭甚至死亡尤为重要。修复该通道的方法目前主要是提高cGMP的水平。可以通过激活sGC的途径提高 cGMP的水平，达到治疗疾病的目的。根据是否依赖于血红素可以将治疗途径分为两种类型 1、依赖于血红素的sGC刺激剂(sGC stimulator) ；2、不依赖于血红素的sGC激活剂(sGC activator)，根据这两种分类，潜在的治疗方法有N0合成酶激活剂、吸入性NO和NO供体药物、磷酸二酯酶抑制剂等。到目前为止，以NO为基础的化合物，如有机硝酸盐一直不能用于可溶性鸟苷酸环化酶的刺激治疗，除了副作用外，形成耐受性是这种治疗方式的主要缺；ο—种不依赖于NO直接激活sGC的治疗途径是一种最有希望的方法，普遍认为这种方法的效率高并且几乎没有副作用。鉴于此，本技术领域需要发展全新结构的不依赖于NO直接激活sGC的激活剂。新型2-取代噻唑基吡唑并吡啶类化合物就是针对此靶点设计的sGC激活剂，它能够显著增强 sGC对NO的敏感性；在NO水平极低甚至缺乏的条件下，直接激活sGC，从而具有治疗高血压、血小板活化、细胞增生增加，内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍和心肌梗死，特别是肺动脉高压，以及由肺动脉高压造成肺部血管压力增大从而引起右心肥大所导致的右心衰竭甚至死亡的作用。
本发明的目的是寻找全新结构的不依赖于NO直接激活sGC的激活剂，通过增强 sGC对NO的敏感性；在NO水平极低甚至缺乏的条件下，直接激活sGC，达到具有治疗心血管疾病的目的，包括但不局限于高血压、血小板活化、细胞增生增加，内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍和心肌梗死，特别是肺动脉高压，以及由肺动脉高压造成肺部血管压力增大从而引起右心肥大所导致的右心衰竭甚至死亡的作用。本发明人经过研究发现，本发明提供的2-取代噻唑基吡唑并吡啶类式I化合物具有很好的抗结核杆菌的作用。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供式I化合物，及其异构体药学可接受的盐、溶剂合物本发明涉及新型取代噻唑基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途。具体地说，本发明涉及式I化合物，及其异构体药学可接受的盐、溶剂合物其中各取代基的定义如说明书所述。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防与心血管有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明式I化合物可以有益地治疗和/或预防与心血管有关的疾病或病症。