专利名称：吡咯并三嗪和嘧啶化合物的制作方法本申请是1997年7月23日提交的发明名称为“吡咯并三嗪和嘧啶化合物”的97196525.0号专利申请的分案申请。本发明的领域本发明涉及通过给予某些[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶类化合物治疗精神障碍和神经性疾病包括严重抑郁症、与焦虑相关疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食性疾病，以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病、与心理失调和精神压力有关的结肠过敏。本发明的背景促肾上腺皮质激素释放因子(此后称CRF)，为具有41个氨基酸的肽，它是垂体前叶腺分泌的肽衍生的阿黑皮素原的主要的生理调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)804851(1983)；W.Vale等，Science 2131394(1981)]。除其对垂体腺的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位表明该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑外分布，并且在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的广泛的自发、电生理和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.239(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.53189(1985)]。也有证据表明CRF在免疫系统对生理、心理和免疫应激物应答的整合中起显著作用[J.E.Blalock，Physiological Reviews 691(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41527(1987)]。临床数据为CRF在精神障碍和神经性疾病，包括抑郁症、与焦虑相关疾病和进食性疾病中具有作用提供了证据。也假定CRF在Alzheimer氏病、Parkinson氏病、Huntington氏病、进行性核上麻痹以及肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中起作用，因为它们与中枢神经系统中CRF神经元失调有关[见E.B.De Souza，Hosp.Practice2359(1988)]。在情感性疾病或严重抑郁症中，不服药物的个体脑脊液(CSF)中CRF浓度显著增加[C.B.Nemeroff等，Science 2261342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 2886(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25355(1989)]。而且，自杀患者前皮层中CRF受体密度显著降低，而CRF分泌过多[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45577(1988)]。此外，在抑郁的病人中观察到对CRF钝化的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应(静脉给药后)[P.W.Gold等，Am.J.Psychiatry 141619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.3141129(1986)]。在大鼠和非人灵长目中进行的临床前研究为CRF的过多分泌可能与人抑郁症中观察的症状有关的假设提供了另外的支持[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 461047(1989)]。初步证据表明三环类抗抑郁剂可以改变CRF水平并因此调节脑中CRF受体的数目[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 253(1989)]。也对CRF在与焦虑相关疾病的病因学中的作用提出了假定。CRF在动物中产生焦虑(anxiogenic)作用，并且在多种行为焦虑模型中证明了苯并二氮杂?/非-苯并二氮杂?抗焦虑药和CRF间的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31363(1982)；C.W.Berridge和A.J.DunnRegul.Peptides 1683(1986)]。用假定的CRF受体拮抗剂a-螺旋羊CRF(9-41)在多种行为范例中进行的初步研究表明所述拮抗剂产生与苯并二氮杂?性质相似的“抗焦虑样”作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21393(1987)，Brain Research Reviews 1571(1990)]。神经化学、内分泌和受体结合研究均表明CRF和苯并二氮杂?抗焦虑药间的相互作用，为CRF与这些疾病的关系提供了另外的证据。利眠宁可以减弱CRF在大鼠的抵触试验[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94306(1988)]和在听觉惊跳试验[N.R.Swerdlow等，Psychopharmacology 88147(1986)]中的“焦虑”作用。苯并二氮杂?受体拮抗剂(Ro15-1788)(单独在操作性抵触试验中无行为活性)可以反转剂量-依赖方式的CRF作用，而苯并二氮杂?相反的激动剂(FG7142)可以增强CRF作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology94306(1988)]。标准抗焦虑药和抗抑郁药产生其治疗作用的机制和作用位点还有待阐明。然而，我们假定它们与在这些疾病中观察到的CRF过多分泌的抑制有关。我们的兴趣在于在多种行为模型中测定CRF受体拮抗剂(α-螺旋CRF 9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗剂产生性质上类似于苯并二氮杂?的“抗焦虑样”作用[见G.F.Koob和K.T.Britton促肾上腺皮质激素释放因子神经肽的基础和临床研究，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff编辑，CRF Press第221页(1990)]。数种出版物描述了促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物以及它们在治疗精神障碍和神经性疾病中的用途。此类出版物的实例包括DuPont Merck的PCT申请US94/11050、Pfizer的WO 95/33750、Pfizer的WO 95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP0778277A1。据知到目前为止，还没有将[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物而用于治疗精神障碍和神经性疾病的报道。然而，有报道将其中部分化合物用于其它用途。例如，EP 0269859(Ostuka，1988)公开下式的吡唑并三嗪化合物 其中R1为OH或链烷酰基，R2为H、OH或SH，R3为不饱和的杂环基团、萘基或取代的苯基，并认为这些化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并用于治疗痛风。EP 0594149(Ostuka，1994)公开下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶化合物 其中A为CH或N，R0和R3为H或烷基，R1和R2为H、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基等，并认为这些化合物抑制雄性激素，可以用于治疗良性前列腺肥大和前列腺癌。US 3910907(ICI，1975)公开下式的吡唑并三嗪化合物 其中R1为CH3、C2H5或C6H5，X为H、C6H5、m-CH3C6H4、CN、COOEt、Cl、I或Br，Y为H、C6H5、o-CH3C6H4或p-CH3C6H4，Z为OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2，并认为这些化合物为c-AMP磷酸二酯酶抑制剂，用作支气管扩张剂。
US 3995039公开下式的吡唑并三嗪化合物 其中R1为H或烷基，R2为H或烷基，R3为H、烷基、链烷酰基、氨基甲酰基或低级烷基氨基甲酰基，R为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并认为这些化合物可以用作支气管扩张剂。
US 5137887公开下式的吡唑并三嗪化合物 其中R为低级烷氧基，并提出这些化合物为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以用于治疗痛风。
US 4892576公开下式的吡唑并三嗪化合物 其中X为O或S，Ar为苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，R6-R8为H、烷基等，R9为H、烷基和苯基等。该专利指出这些化合物可以用作杀虫剂和植物生长调节剂。
US 5484760和WO 92/10098公开含有下式的杀虫化合物的杀虫组合物 其中A可以为N，B可以为CR3，R3可以为苯基或取代的苯基等，R为-N(R4)SO2R5或-SO2N(R6)R7，R1和R2一起可以形成 其中X、Y和Z为H、烷基、酰基等，D为O或S。
US 3910907和Senga等(J.Med.Chem.，1982，25，243-249)公开下式的三唑并三嗪cAMP磷酸二酯酶抑制剂 其中Z为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2，R为H或CH3，R1为CH3或C2H5。该参考文献列出8个cAMP磷酸二酯酶抑制剂具有可用性的治疗领域哮喘、糖尿病、女性避孕、男性不育症、牛皮癣、血栓形成、焦虑症和高血压。
WO 95/35298(Otsuka，1995)公开吡唑并嘧啶化合物，并认为可以用作镇痛剂。这些化合物可以由下式代表 其中Q为羰基或磺酰基，n为0或1，A为单键、亚烷基、亚链烯基，R1为H、烷基等，R2为萘基、环烷基、杂芳基、取代的苯基或苯氧基，R3为H、烷基或苯基，R4为H、烷基、烷氧基羰基、苯基烷基，任选苯硫基取代的苯基或卤素，R5和R6为H或烷基。
EP 0591528(Otsuka，1991)公开下式代表的吡唑并嘧啶化合物的抗炎用途 其中R1、R2、R3和R4为H、羧基、烷氧基羰基、任选取代的烷基、环烷基或苯基，R5为SR6或NR7R8，R6为吡啶基或任选取代的苯基，R7和R8为H或任选取代的苯基。
Springer等(J.Med.Chem.，1976，vol.19，no.2，291-296)和Springer的U.S.专利4021556和3920652公开下式的吡唑并嘧啶化合物 其中R可以为苯基、取代的苯基或吡啶基，基于它们抑制黄嘌呤氧化酶所以可以用于治疗痛风。
Joshi等(J.Prakt.Chemie，321，2，1979，341-344)公开下式的化合物 其中R1为CF3、C2F5或C6H4F，R2为CH3、C2H5、CF3或C6H4F。
Mquestiau等(Bull.Soc.Belg.，vol.101，no.2，1992，第131-136页)公开下式的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物 Ibrahim等(Arch.Pharm.(weinheim)320，487-491(1987))公开下式吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物 其中R为NH2或OH，Ar为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。
公开吡咯并嘧啶类化合物的其它参考文献包括EP 0 511 528(Otsuka，1992)，US4,997,940(Dow，1991)，Ep 0 374 448(Nissan，1990)，US4,621,556(ICN，1997)，EP 0 531 901(Fujisawa，1993)，US4,567,263(BASF，1986)，EP 0 662 477(Isagro，1995)，DE4 243 279(Bayer，1994)，US 5,397,774(Upjohn，1995)，EP0 521 622(Upjohn，1993)，WO 94/109017(Upjohn，1994)，J.Med.Chem.，24，610-613(1981)，和J.Het.Chem.，22，601(1985).本发明的概述根据本发明的一方面，本发明提供新的化合物、药用组合物和可以用于治疗情感障碍、焦虑症、抑郁症、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃肠紊乱、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、炎症性疾病、生育障碍、紊乱、可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于CRF诱导或有助于的疾病、或下列炎症性疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和变态反应；一般性焦虑症；恐慌、恐惧、强迫观念与行为障碍；创伤后精神压力性疾病；由精神压力诱发的睡眠障碍；疼痛感知例如fibromyalgia；情感障碍例如抑郁症，包括严重抑郁症、一次性发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童药物滥用诱发的抑郁症和产后抑郁症；心理沮丧(dysthemia)；双向情感障碍；循环情感性气质；疲劳综合征；精神压力诱发的头痛；癌症，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病例如Alzheimer氏病、Parkinson氏病和Huntington氏病；胃肠紊乱例如溃疡、过敏性肠综合征、Crohn氏病、结肠痉挛、腹泻、术后ilius和与精神病理紊乱或精神压力相关的结肠过敏；进食性疾病例如食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血应激反应；应激反应诱导的精神发作；甲状腺病综合征；不适当止泻(antidiarrhetic)激素(ADH)综合征；肥胖症；不孕症；头创伤；脊髓创伤；缺血神经元损害(如脑缺血例如大脑海马缺血)；兴奋毒性(excitotoxic)神经元损害；癫痫；心血管疾病和与心脏相关的疾病，包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫失调包括压力诱导的免疫失调(如压力诱发的发烧、猪压力综合征、牛装运发烧(bovine shipping)、马突发性纤维性颤动和鸡产卵诱导的失调，绵羊中的纯粹压力或狗中的与人-动物相互作用相关的压力)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型的老年性痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖和成瘾(如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮杂?或其它药物成瘾)；药物和酒精戒断综合症；骨质疏松症、哺乳动物心理性侏儒症和低血糖。
本发明提供新的与促肾上腺皮质激素释放因子受体结合，并因此改变CRF分泌的焦虑作用的化合物。本发明的化合物可以用于治疗哺乳动物精神障碍和神经性疾病、与焦虑相关的疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食性疾病，以及治疗哺乳动物免疫、心血管或与心脏相关疾病以及与精神病理失调和压力相关的结肠过敏。
根据另一方面，本发明提供新的式(1)和(2)(如下述)化合物，它们可以用作促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂。本发明的化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂显示活性，并似乎抑制CRF过量分泌。本发明也包括含有此式(1)和(2)化合物的药用组合物，以及用此类化合物抑制CRF过量分泌和/或治疗焦虑症的方法。
根据本发明的另一方面，本发明提供也可以用作测定潜在的药物与CRF受体结合的能力的标准和试剂的化合物(特别是标出的本发明化合物)。
本发明的详述[1]本发明包括治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃肠紊乱、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺乏病毒感染、出血性应激反应、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促进的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(1)或(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物 其中A为N或CR；Z为N或CR2；Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氢化萘基，每个Ar任选被1-5个R4基团取代，每个Ar可与不饱和的碳原子相连；R独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基；R1独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4卤代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3选自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，或-C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C4-C12环烷基烷基或C6-C10环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基和杂环基；R4独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、NO2、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每个C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、卤素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a独立选自-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代；R8独立选自H或C1-C4烷基；R9和R10独立选自H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R11选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R13选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；R14选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR13、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基以及C1-C6烷基磺酰基；R15和R16独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C4-C16环烷基烷基，但是当为S(O)nR15时，R15不能为H；芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；n独立为0、1或2。本发明优选的方法为这样的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-4个R4取代基取代。本发明还优选这样的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，A为N，Z为CR2，Ar为2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2为CH3，R3为NR6aR7a。本发明包括式(1)或(2)的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式 其中A为N或CR；Z为N或CR2；Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氢化萘基，每个Ar任选被1-5个R4基团取代，每个Ar可与不饱和的碳原子相连；R独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基；R1独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4卤代烷基、-OR7、SH或S(O)nR12；R3选自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，或-C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C4-C12环烷基烷基或C6-C10环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基和杂环基；R4独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、NO2、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每个C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、卤素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a独立选自-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代；R8独立选自H或C1-C4烷基；R9和R10独立选自H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R11选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；R14选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基以及C1-C6烷基磺酰基；R15和R16独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C4-C16环烷基烷基，但是当为S(O)nR15时，R15不能为H；芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、-COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1-5个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；
n独立为0、1或2，前提为(1)当A为N，Z为CR2，R2为H，R3为-OR7或-OCOR13和R7为H时，那么R1不能为H、OH或SH；(2)当A为N，Z为CR2，R1为CH3或C2H5，R2为H，R3为OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2时，那么Ar不能为苯基或间-CH3-苯基；(3)当A为N，Z为CR2，R2为H，Ar为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3为NR6aR7a时，那么R6a和R7a不能为H或烷基；(4)当A为N，Z为CR2，R2为SO2NR6R7时，那么R3不能为OH或SH；(5)当A为CR，Z为CR2，那么R2不能为-NR6SO2R7或SO2NR6R7；(6)当A为N，Z为CR2，R2为NR6SO2R7或-SO2NR6R7时，那么R3不能为OH或SH；(7)当A为N，Z为CR2，R1为甲基或乙基，R2为H，R3为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2时，那么Ar不能为未取代的苯基或间-甲基苯基；(8)当A为CR，Z为CR2，R2为H、苯基或烷基，R3为NR8COR7，Ar为苯基或被苯硫基取代的苯基时，那么R7不能为芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；(9)当A为CR，Z为CR2，R2为H或烷基，Ar为苯基，R3为SR13或NR6aR7a时，那么R13不能为芳基或杂芳基，R6a和R7a不能为H或芳基；或(10)当A为CH，Z为CR2，R1为OR11，R2为H，R3为OR7，R7和R11都为H时，那么Ar不能为苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；(11)当A为CH，Z为CR2，R2为H，Ar为未取代的苯基，R3为CH3、C2H5、CF3或C6H4F时，那么R1不能为CF3或C2F5；(12)当A为CR，R为H，Z为CR2，R2为OH，R1和R3都为H，那么Ar不能为苯基；(13)当A为CR，R为H，Z为CR2，R2为OH或NH2，R1和R3都为CH3，那么Ar不能为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。本发明优选的化合物为式(1)和(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，前提为(1)当A为N，R1为H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C12羟基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3为NR6aR7a，R6a为未取代的C1-C4烷基时，那么R7a不能为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、引哚基或C3-C6环烷基；和(2)A为N，R1为H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C12羟基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3为NR6aR7a，R7a为未取代的C1-C4烷基时，那么R6a不能为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6环烷基。本发明优选的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-4个R4取代基取代。本发明优选的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为N，Z为CR2，Ar为2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2为CH3，R3为NR6aR7a。本发明更优选的化合物为这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为N。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Z为CR2。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自
-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)-；和R7a独立选自-H，-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和-芳基或杂芳基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a选自-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a选自-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基，-杂芳基或-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a独立选自-H，-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和-芳基或杂芳基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并为
-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a选自-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a为-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基，-杂芳基或-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中-Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代；-R3为NR6aR7a或OR7且-R1和R2独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a独立选自-H，-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和-芳基或杂芳基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a和R7a相同并为-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a选自-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；R7a为-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基，-杂芳基或-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明特别优选的化合物为式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式 式(50)它们选自其中R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)(n-Bu)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-(n-Pr)(CH2cPr)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NNCH(Et)(n-Bu)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OEt)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Me)(Ph)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(n-Pr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)(n-Pr)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-OEt，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CN)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Me)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-OCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(n-Pr)(CH2cPr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Me)(CH2N(Me)2)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(cPr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(n-Bu)(CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OEt)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为吗啉代，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NH(c-Pr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为CN，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-NCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NH(CH2OMe)(CH2-iPr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为H，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为NMe2，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)(n-Pr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OEt)(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为NMe2，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为NMe2，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NH(Et)(CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2c-Pr)(n-Pr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为CN，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OH)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；和其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物。更特别优选的化合物为4-(双-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。更特别优选的化合物为4-(双-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物。本发明更优选的化合物为这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为CR。本发明更优选的化合物也包括各种化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，且R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Z为CR2。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，且R3为NR6aR7a或OR7。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中-Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代；-R3为NR6aR7a或OR7且-R1和R2独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基。本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。本发明特别优选的化合物为式(51)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物 式(51)它们选自其中R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；其中R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；和其中R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物。更特别优选的化合物为7-(3-戊氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。更特别优选的化合物为7-(二乙氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。更特别优选的化合物为7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。
本发明也提供含有式(1)和(2)化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
许多本发明的化合物具有一个或多个不对称中心或平面。除特别指明外，本发明包括所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，所有此类稳定异构体都包括在本发明中。可以以旋光性或外消旋形式分离所述化合物。本领域熟知如何制备旋光性形式，例如通过外消旋形式的拆分或由旋光性原料进行合成。除特别指明特定立体化学或异构体形式外，包括所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式以及结构的所有几何异构体形式。
术语“烷基”包括具有特定的碳原子数目的支链和直链烷基。普通使用的缩写为Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基。前缀“n”表示直链烷基。前缀“c”表示环烷基。前缀“(S)”表示S对映体，前缀“(R)”表示R对映体。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个不饱和碳-碳键，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、丙炔基等。“卤代烷基”旨在包括具有特定碳原子数目、被1个或多个卤原子取代的支链和直链烷基；“烷氧基”代表通过氧桥连接的特定碳原子数目的烷基；“环烷基”旨在包括饱和的环基团，包括一、二或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“卤代”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
在此所用术语“取代的”意思为指定原子上的一个或多个氢被选自指定组中的基团取代，其前提为不超过指定原子的常价，且该取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，那么在所述原子上有两个氢