专利名称：胺基噻唑烷酮化合物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法Polo样激酶(Polo like kinase, Plk)属于丝氨酸苏氨酸激酶家族，它们存在于从酵母到哺乳动物的各种真核生物。在哺乳动物中Polo样激酶包括4种蛋白，Plkl、Plk2、Plk3和Plk4，其中Plkl蛋白执行着PoloXdc5和Plo3所具有的大部分功能(Barr, Silljeet al 2004 Nat. Rev. Mo 1. Cell Beol. 5，429-440)。人类 Plkl 基因于 1994 年由 Golsteyn等最先克隆报道，定位于16pl2，mRNA长约2. 31Λ，编码的蛋白质分子量约为68kD。过去10多年的广泛研究表明，Plkl在许多恶性肿瘤中存在过量表达，与肿瘤的发生、生物学行为及预后有关。Plkl促肿瘤发生的作用与它在细胞周期及监测点信号通路中发挥的重要功能密切相关。Plkl对不同细胞周期监测点的精密调控作用确保了细胞周期事件(如DNA修复、双极纺锤体的形成、染色体的分离及有丝分裂的退出)按照严格的时间和顺序正常进行(Takaki, Trenz et al 2008Curr. Opin. Cell Biol. 20 :650-660)。细胞有丝分裂过程是一个复杂而又十分精确的生命过程，如果遗传物质分配出现差错，最终将导致细胞死亡，Plkl在对细胞周期的调控过程中发挥着重要作用(Petronczki，Lenart et al 2008Dev. Cell 2008，14，646-659)。Plkl 整体结构包括N末端激酶结构域、C末端PBD结构域(Polo Box结构域)以及中间连接区域。Plkl的N末端为丝氨酸苏氨酸激酶结构域，含有1个T2环结构，其中T210可被磷酸化，并因此而具有激酶活性。将210位苏氨酸突变为天冬氨酸，可模拟其磷酸化状态(Jang，Ma et al 2002Proc.Natl. Acad. Sci. USA 99，1984-1989)。Plkl在G2/M期转换的过程中，Thr210磷酸化，激酶活性被激活(Lowery，Limet al 2005 Oncogene 24，248-259)，进而调节多种下游底物，如 Cdc25、cyclin B、Weel禾口 Mytl (van Vugt and Medema 2005，Oncogene 24,2844—2859)。此夕卜，Plkl 在中心体成熟和分离过程中发挥重要作用，影响ninein like protein(Nlp)和Kizuna等中心体相关蛋白活性(Casenghi，Meraldi et al. 2003Dev. Cell 5,113-25 ；Oshimori, Ohsugi etal. 2006Nature Cell Biology 8，1095-1101)。在分裂前中期，Plkl定位在动粒上，与微管和动粒的粘附有关(Lenart，Petronczki et al. 2007Dev cell. 2008，14，646-659)。很多纺锤体结构监测点相关蛋白都是Plkl的底物，如Mad3、Bubl和PICH(Baumann，Korner etal. 2007，Cell, Volume 128，Issue 1，101-114)，Plkl通过作用于这些底物，在微管结构受损后启动纺锤体监测机制，从而保证有丝分裂的正常进行。Plkl在细胞周期及周期监测途径中发挥着重要功能，Plkl异常会引起细胞周期异常，监测点丧失，最终导致细胞的遗传物质不能正确分配，部分细胞死亡，也增加了细胞发生癌变的几率。Plkl在多种肿瘤细胞中高表达，且抑制Plkl在肿瘤组织中的异常活性，可以诱使癌细胞进入凋亡程序，这为其作为癌症治疗的潜在靶标提供了理论依据。例如，用合成的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸链ASODN转染人结肠癌细胞SW480，能显著抑制Plkl基因及蛋白表达，有效阻止肿瘤细胞的生长增殖，用Plkl siRNA转染人类肿瘤细胞，导致细胞双极纺锤体形成异常，细胞生长受到抑制及产生细胞凋亡，而且PlklsiRNA对于正常细胞并无显著影响(GuanJapang et al. 2005Cancer Res. 65 :2698-2704) 从蛋白水平抑制Plkl，也可以达到周期阻滞效应(Lane and Nigg 1996J. Cell Biol. 135 :1701-1713.)。但至今尚无有效抑制Plkl的药物。
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计PLKl抑制剂。用于制备治疗多种肿瘤疾病的药物。本发明提供了胺基噻唑烷酮化合物，如式I所示本发明提供了胺基噻唑烷酮化合物，如式I所示其中A1为芳基或杂芳基；A2为苯环或者取代的苯环、萘环或者取代的萘环、吡啶环(包括2-，3-，4-吡啶)或者取代的吡啶环；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自为氢、卤素、羟基、氰基、氨基或硝基。或为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等；R7和R8各自为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。本发明所述式I的化合物包括其水合物、溶剂合物、立体异构体，N-氧化物和盐、以及其各种存在的晶形。经生物活性测定本发明式I化合物可抑制PLK1体外和体内的活性，可用于制备抗肿瘤药物，本发明提供了式I化合物制备方法。