专利名称:一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法经动脉化疗栓塞已被公认为治疗恶性肿瘤的最有效的保守疗法,尤其是对原发或转移性肝癌的应用更为普遍。但化疗栓塞剂的不良作用已成为影响患者治疗后生存质量和生存期的关键因素。迄今为止的各种形式的化疗栓塞术都是针对肿瘤的局部治疗,它取得了一定的局部疗效,却同时损害了肝功和机体免疫状态,如碘化油对靶器官(如肝脏)的理化损伤。为了解决目前临床最常用的西药油性栓塞剂对靶器官的理化损伤,中药栓塞剂的研究是ー个行之有效行的方法。有报道,目前作为血管栓塞剂用的抗肿瘤中药胶质制剂有报道的有白芨胶制剂和天冬胶制剂。白芨的主要成份为甘露聚糖、淀粉、挥发油等。白芨具有消肿生肌、收敛止血之功效,主要有止血作用。临床上多用于治疗各种体内外出血症、外伤、烧伤、烫伤、溃疡及皮肤皲裂等。但白芨无明确的抗肿瘤作用,在临床上没有作为抗肿瘤药来使用。治疗结果表明, 白芨是收敛止血药,其胶质制剂作为血管栓塞剂吋,抗肿瘤功效有限,不具备扶正和提高免疫功能的作用。天冬有明确的抗肿瘤作用,临床上长期而广泛用于多种肿瘤的治疗,且疗效显著。 天冬胶剂即为天冬中提取的有效抗肿瘤成分,加入含碘溶液,制成新型的栓塞剂,用于肿瘤的介入治疗。比较白芨胶而言,天冬胶剂除具有栓塞肿瘤血管的作用外,还具有直接的抑制肿瘤作用,和扶正,提高免疫的功能。有关临床流行病学调研报道,对介入患者各证候进行统计分析,发现介入会伤阴、 助热、生湿。介入组阴虚等证型明显增多,并认为“阴虚可能为肝癌所特有的,· · 且要重视保护阴液。”而天冬正是滋阴佳品,作为栓塞剂可以直接固护被化疗药物损伤的肝阴。同吋,天冬具有改善肝功能的作用和提高机体的免疫功能。现有技术的天冬胶制剂是以天冬饮片经水煎、过筛、浓縮、醇沉而得的天冬粗多糖,加上含碘溶液制成,其尚存在有一定的杂质、纯度不高等缺陷,难以制成血管内使用的注射用剂型。
本发明的目的是提供一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法。本发明的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂为精制的中药胶质制剂(以下简称精制天冬胶质制剂),能用于肿瘤血管栓塞,具有抗肿瘤药效。本发明以脱蛋白的天冬提取物(天冬脱蛋白多糖)为主要成分,加上含碘的溶液制成抗肿瘤血管栓塞剂。本发明中,以中药材天冬提取物脱蛋白后,以制得的天冬脱蛋白多糖细粉为溶质,以含碘溶液为溶剤,制成精制天冬胶质制剂,每100毫升精制天冬胶质制剂中含2. 0克至 50.0克天冬脱蛋白多糖。 所述含碘溶液可以是临床上使用的各种含碘造影剤。本发明所涉及的中药材天冬来源为中国药典2000年版一部所收载中药,并符合药典质量要求。所述天冬,是天冬的块根及根茎,主要化学成分含留体皂甙,又含7个寡糖(oligosaccharide) I VL分别为多种低聚糖,还含有葡萄糖,果糖,蔗糖(sucrose), β-谷甾醇(β-sitosterol),5-甲氧基甲基糖醛(5-methoxymenthyl furfural)以及瓜氨酸(citrul 1 ine)、天冬酰胺(asparagine)、丝氨酸(serine)等多种氨基酸。从块根抑瘤有效部位中分离出4种多糖天冬多糖(asparagus polysaccharide) A、B、C、D。本发明的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂通过下述方法和步骤制备(1)提取天冬粗多糖取天冬饮片(市售)若干,加蒸馏水浸泡后,用打浆机破碎;冷水浸泡48小时纱布过滤; 残渣用蒸馏水重复提取1次,合并2次提取液,并减压浓缩;75 %乙醇沉淀后,离心去上清液;依次用95 %乙醇、无水乙醇和乙醚各洗涤沉淀物;真空干燥,制得天冬粗多糖;(2)天冬粗多糖脱蛋白将制得的天冬粗多糖溶于蒸馏水,超声波振荡30分钟,离心去除不溶于水的物质;加入链菌蛋白酶E,39°C恒温水浴96小时;离心去除沉淀,上清液用Sevag法继续脱蛋白,制得上层脱蛋白多糖的溶液;加丙酮直至白色絮状沉淀不再析出,离心收集沉淀,真空干燥, 制得脱蛋白多糖;(3)天冬脱蛋白多糖纯化
将脱蛋白多糖溶于蒸馏水,分批上DEAE-52纤维素柱用0. IN NaOH洗脱,(a萘酚ー硫酸法检测)收集多糖部分,HCl中和至pH值为7. 0 ;减压浓缩后分批上琼脂糖凝胶(6% )柱脱盐,蒸馏水洗脱,(AgN03、a萘酚-硫酸法检测);收集含糖部分减压浓縮,分别以30%、 80%乙醇沉淀,真空冷冻干燥,制得纯品天冬脱蛋白多糖;
(4)制得含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂(精制天冬胶质制剂)
将上述纯品天冬脱蛋白多糖制成细粉,取2. 0至50. 0克,加入含碘溶液至100毫升,溶胀,分装,得成品精制天冬胶质制剂;IOOtlC流通蒸汽消毒1小时,即得。本发明中,精制天冬胶制剂经薄层层析法鉴定,结果显示,提取物中只含多糖,不含单糖;
本发明中,经化学反应法和琼脂糖凝胶电泳法鉴定,结果显示,提取物中不含蛋白质; 本发明中,经高效液相色谱法检測,用纤维素及琼脂糖凝胶层析柱纯化,获得纯度高、 已脱蛋白的天冬多糖;高效液相色谱检测分子量结果表明30%醇沉纯品天冬脱蛋白多糖呈近似对称单一主峰,主峰面积占85%以上,分子量范围在5000 400000(如表1、
图1、图 2所示)。表1是30%醇沉天冬脱蛋白多糖以水为流动相标准保留时间。表
本发明属中药领域,涉及一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法。本发明采用中药材天冬,经提取、脱蛋白、纯化、干燥等制备过程,得天冬脱蛋白多糖,加入含碘溶液制成每100毫升制剂中含天冬脱蛋白多糖2.0克至50.0克的精制天冬胶质制剂。经实验表明,本发明的栓塞剂具有低毒,与水溶性抗肿瘤药相溶性良好、且有药物缓释作用;注入肝动脉后可引起局部血管的梗塞而致肿瘤组织坏死;还具有直接的抑制肿瘤药效,和具有扶正,提高免疫的功能,是效果良好的末梢型抗肿瘤栓塞剂。本发明的制备方法,能高效率地保留药材中的有效成分,简化中药制剂的制备,保护环境,有利于批量生产的操作。
一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法
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