专利名称：作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺的制作方法作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺相关申请的交叉引用本专利申请要求各自于2009年4月22日提交的美国临时专利申请号61/171658 和61/171649的优先权，由此将所述文献全文以引用方式并入。关于联邦资助的研究或开发的声明下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。大麻(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酚是源自大麻的主要活性成分且为大麻素受体的激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol, 2008,153,199-215) 已克隆了两种大麻素G蛋白偶联受体，S卩1型大麻素受体(CB1 Matsuda等人，Nature，1990， 346,561-4)和· 2 型大麻素受体(CB2 Munro 等人，Nature, 1993，365，61-5)。CB1 在脑区如下丘脑和伏隔核中中枢表达，以及在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中外周表达(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，1四_140)。CB2主要在免疫细胞，如单核细胞中表达(Pacher 等人，Amer J Physiol, 2008, 294,Hl 133-H1134)，并在某些情况下在脑(Benito 等人，Brit J Pharmacol，2008，153,277-285)、骨骼肌(Cavuoto 等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252)中表达。使用合成的激动剂获得的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB1/ CB2参与的增强的大麻素信号传导在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravatt等人，JNeurobiol，2004，61，149-60 ； Guindon 等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。 花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘 _ (2-AG) (Mechoulam ^A, Biochem Pharmacol, 1995,50,83-90 ；Sugiura ^A, Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003， 4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain, 2004，109，319-27)，从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，JNeurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证实在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain，2002，100， 203-9)。对于2-AG，在甩尾测定法(Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)和热板测定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定法中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，达到了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol, 1998，353，23-31)。这些“伙伴” 2-单酰甘油是内源脂质，它们与2-AG—起释放并增强内源性大麻素信号传导，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成的MGL抑制剂 URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol, 2007，152,787-794)。虽然使用合成大麻素激动剂已确实证明增强的大麻素信号传导产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNQ和胃肠道中2-AG (最高丰度的内源性大麻素)的水平来增强内源性大麻素系统的信号传导，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂可潜在地用于治疗疼痛、炎症和中枢神经系统障碍(Di Marzo等人，Curr Pharm Des,2000,6, 1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill 等人，Amer J Ther, 2007,14,475-83)以及青光眼和由眼内压升高造成的疾病状态(Njie, Ya Fatou ； He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res. ,2008,87(2) :106-14)。
本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐，Y卞 Z(R1)S 式(I)其中Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的一个选自组a)而另一个选自组b)；组a)为i)取代的C6_1Q芳基，ii)C3_8 环烷基；iii)三氟甲基；或iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、嗯唑基、吡咯基、 吡啶基、异嗯唑基、咪唑基、呋咱-3-基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、吡唑基、 三唑基、四唑基和[1，2，3]噻二唑基；其中C6_1(l芳基被一个取代基取代；并且所述杂芳基任选被一个取代基取代；所述取代基选自氟代基、氯代基、溴代基、C1^4烷基、氰基、CV4烷基羰基氨基和三氟甲基；组b)为i)C6_1Q 芳基；ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、喹啉基、噻吩基、IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基、IH-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基和苯并咪唑基；iii) 7- (4-氯-亚苄基)-1-(2,4- 二氯-苯基)-4，5，6，7_ 四氢-IH-吲唑 _3_ 基；iv) 2-氧代-3，3-双-(3-三氟甲基苯基甲基)-2，3_ 二氢-IH-吲哚_5_基；v) 5-[2- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基](2,4- 二氯-苯基)~4~甲基-IH-吡唑-3-基；乂土)1-0，4-二氯-苯基)-7-0-氟-亚苄基)-1，4，6，7_ 四氢-噻喃并[4, 3-c] 吡唑-3-基；vii) 2，3-二氢-IH-吲哚基；viii) 7- (4-氯-亚苄基)-1- (2,4- 二氯-苯基)_4，5，6，7_ 四氢-IH-吲唑 _3_基；ix) 4- {1- [1- (2,4- 二氯-苯基)~7~ (4~ 氟-亚苄基)_1，4，6，7_ 四氢-噻喃并[4， 3-c]吡唑-3-基；x)l，l，3-三-(3-三氟甲基苯基甲基)茚满-2-酮-6-基；或^)1，1，3-三_(苯基甲基)茚满-2-酮-6-基，并且s为0 ；其中组b)中的C6,芳基、2，3- 二氢-IH-吲哚基和杂芳基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1^4烷基、C"烷氧基和三氟甲基；并且被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自i) C6,芳基(Cy)烷基；其中Cy烷基任选被一至两个氟取代基取代；ii)C6_1Q 芳基(Ch)烷氧基；iii) 3-三氟甲基-苯基氨基羰基甲氧基；iv) C6_10 芳基(Ch)烷硫基；ν)苯基(Ch)烷基磺酰基；vi)任选被氯代基或氟代基取代的苯基羰基；vii) 2，3- 二氢-IH-吲哚 _5_ 基羰基；viii)N-甲基-N-苯基-氨基羰基-甲基；ix)吡咯烷-1-基羰基甲基；χ)苯基(C2_6)炔基；xi)杂芳基(CV6)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述杂芳基任选被Cy烷基、三氟甲基、溴取代基或氯取代基取代；xii)杂芳基(Cp6)烷氧基，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述杂芳基任选被Cy烷基、三氟甲基、溴取代基或氯取代基取代；xiii)杂芳基(C")烷硫基，其中杂芳基选自吡啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基；其中所述杂芳基任选被(V4烷基、三氟甲基或氯取代基取代；xiv)杂芳基-(Q)-Cp6烷基，其中Q为0或S;其中杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述杂芳基任选被CV4烷基、三氟甲基或氯取代基取代； 以及xv)苯基-(Q)-CV6烷基，其中Q为0、S、SO2或NH ；并且苯基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1^4烷基、C"烷氧基和三氟甲基；其中C6_1(1芳基(CV4)烷基、C6,芳基(C1J烷硫基、苯基(C1J烷基磺酰基和C6_1Q 芳基(Cy)烷氧基取代基中的苯基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自CV4 烷氧基羰基氨基；CV4烷基；氰基甲基；CV4烷氧基；一至三个氟或氯取代基；三氟甲基 ’三氟甲氧基；三氟甲硫基；Cy烷基羰基；CV4烷氧基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；CV4烷基氨基羰基；二(CV4烷基)氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羟基；氨基磺酰基；二(Ci_4烷基) 氨基磺酰基；Cy烷基磺酰基；二((V4烷基)氨基磺酰基；和NReRd ；其中Re为氢或CV6烷基， 并且其中Rd为氢、CV6烷基、氰基(CV4)烷基、C3_8环烷基、CV6烷基羰基、c3_8环烷基羰基、c3_8 环烷基(Ch)烷基、氨基羰基、二(Ci_4烷基)氨基羰基、C6_1(l芳基羰基；二(Ci_4烷基)氨基磺酰基和Cy烷基磺酰基；s为0、1或2 ；前提条件是当s为2时，R1独立地选自苯基、C1^3烷基和C6_1(1芳基 (C1^3)烧基；R1SC6,芳基、CV3烷基、苄氧基甲基、羟基(CV3)烷基、氨基羰基、羧基、三氟甲基、 螺稠合的环丙基、3-氧代基或芳基(C』烷基；或者当s为2并且R1为CV3烷基时，C1^3烷基取代基与哌嗪基环合在一起形成3，8- 二氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷基或2，5- 二氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷基环系；前提条件是式(I)化合物不为其中Y为噻唑-4-基，Z为4-(3-三氟甲基苯基甲基磺酰基)苯基，并且s为 的化合物；或其中Y为噻唑-2-基，Z为4_(苯基甲基)苯基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物。本发明还涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐，
本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。这种组合物由式(I)表示(参见式I)，其中Y、Z、R1和s在本文中进行了定义。