可用作pdk1抑制剂的杂环化合物制作方法_D.厄兰森专利（pdk,杂环,抑制剂）-早鸽网

可用作pdk1抑制剂的杂环化合物制作方法

专利名称

可用作pdk1抑制剂的杂环化合物制作方法
发明者

D.厄兰森, D.斯科特, D.王, G.库马拉维尔, J.托马斯, J.阿尔恩特, K.古基安, K.范弗洛坦, L.孙, L.张, T.钱, 李文成, 林盈翔
公开日

2012年9月12日
申请日期

2010年10月5日
优先权日

2009年10月6日
申请人

米伦纽姆医药公司, 苏尼西斯制药有限公司
文档编号

A61K31/50GK102665718SQ201080055337
关键字

pdk 杂环抑制剂化合物用作
权利要求

1.式I化合物或其药用盐2.权利要求I的化合物，其中环A4选自3.权利要求2的化合物，其中环A4具有下式4.权利要求I的化合物，其中环A4具有下式5.权利要求I的化合物，其中环A4具有下式6.权利要求2的化合物，其中R1和R5与介于它们之间的原子一起形成任选取代的选自以下的稠合环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的5-6元杂环或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环7.权利要求2的化合物，其中R3和R4与介于它们之间的原子一起形成任选取代的选自以下的稠合环部分不饱和的4-7元碳环、苯基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的5-6元杂环或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环8.权利要求2的化合物，其中R6是氢、甲基、苯基或吡啶基9.权利要求2的化合物，其中R3是氢、-Cl或-CF310.权利要求2的化合物，其中R4是卤素、-NH2,-CN、-NO2, -SCV4烷基、-S (O)C^4烷基、-S (O) 2C卜4 烷基、-S (O) N (R’)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、苄基氧基、-C (O) N (R’)2 或-NHC (O)ト4烧基11.权利要求2的化合物，其中R5是氢、-OCH3或-NH212.权利要求I的化合物，其中环A4选自13.权利要求I的化合物，其中L3是未取代的亚甲基或被甲基或こ基取代的亚甲基14.权利要求13的化合物，其中L3未取代15.权利要求I的化合物，其中L3是共价键16.权利要求I的化合物，其中环A3是苯基、8-10元ニ环芳基环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元ニ环杂芳基环，其中环A3任选被卤素或烷基中的ー个或多个取代17.权利要求16的化合物，其中环A3在对位或间位被取代18.权利要求I的化合物，其中L1是任选取代的选自以下的ニ价基团亚烷基、C^3亚烧基、C2_3亚稀基或C2_3亚块基19.权利要求18的化合物，其中L1是任选取代的以下基团-0-C2亚烷基、C3亚烷基或C3亚块基20.权利要求19的化合物，其中L1被任选取代的选自以下的基团取代(V4烷基、3-7元碳环、具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、苯基或具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环21.权利要求20的化合物，其中所述CV4烷基被-C02H、-C(0)0R°或_C(0)NR°2取代22.权利要求20的化合物，其中L1被甲基、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、苯基或吡啶基取代23.权利要求I的化合物，其中A1是共价键或任选取代的选自以下的ニ价环基团亚苯基、8-10元ニ环亚芳基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元ニ环亚杂芳基24.权利要求23的化合物，其中A1是任选取代的选自以下的基团25.权利要求I的化合物，其中L2是共价键或任选取代的亚甲基26.权利要求I的化合物，其中环A2任选被1-4个Rx基团取代且选自苯基、8-10元ニ环芳基环、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元ニ环杂芳基环27.权利要求26的化合物，其中环A2任选被1-4个Rx基团取代且选自具有1_3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元ニ环杂芳基环28.权利要求27的化合物，其中环A2任选被1-4个Rx基团取代且选自29.权利要求28的化合物，其中环A2任选被1-4个Rx基团取代且选自30.权利要求27的化合物，其中环A2是31.权利要求27的化合物，其中环A2是32.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式II或式III或其药用盐33.权利要求32的化合物，其中R1是氢或Cy烷基34.权利要求32的化合物，其中 R3 是氧、-Cl 或-CF3 ；R4 是-CN、-NO2、-SCh 烷基、-S (O) C1^ 烷基、-S (O) 2C^4 烷基、-S (O) N(R，)2、-S (O) 2N(R，)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3 或苄基氧基；或 R3和R4与介于它们之间的原子一起形成任选取代的选自以下的稠合环部分饱和的4-7元碳环、苯基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的5-6元杂环或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；甸个R’独立是氧或(V4烧基；和 R5 是氧、_0CH3 或-NH2 ；或 R1和R5与介于它们之间的原子一起形成任选取代的选自以下的稠合环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的5-6元杂环或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；或 R4和R5与介于它们之间的原子一起形成任选取代的选自以下的稠合环部分饱和的4-7元碳环、苯基、具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和的5-6元杂环或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环35.权利要求34的化合物，其中L3是共价键或任选取代的亚甲基36.权利要求34的化合物，其中环A3是被至少ー个氟在对位或间位取代的苯基37.权利要求34的化合物，其中L1是任选取代的以下基团亚甲基、亚丙基、亚丙炔基或-O-亚C1^烧基38.权利要求37的化合物，其中L1是任选取代的亚甲基39.权利要求37的化合物，其中L1是-CH2-40.权利要求34的化合物，其中A1是任选取代的选自以下的基团41.权利要求34的化合物，其中L2是共价键或任选取代的亚甲基42.权利要求34的化合物，其中环A2任选被1-4个Rx基团取代且选自43.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式IV或其药用盐44.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式V或其药用盐45.权利要求44的化合物，其中R6是Cy烷基或具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环46.权利要求I的化合物，其中所述化合物选自47.ー种药物组合物，其含有权利要求I的化合物和药用赋形剂48.ー种药物组合物，其含有权利要求46的化合物和药用赋形剂49.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求I的化合物或权利要求47的组合物50.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求46的化合物或权利要求48的组合物
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专利名称：可用作pdk1抑制剂的杂环化合物的制作方法可用作PDK1抑制剂的杂环化合物3-憐酸肌醇依赖性蛋白激酶-I (3-phosphoinositide-dependent proteinkinase-1, PDK1)包括由556个氨基酸构成的蛋白质、N-末端催化域和通过激活环磷酸化来激活底物激酶的C-末端普列克底物蛋白同系(PH)结构域(Belham，C.等人，Curr.Biol.，9，pp. R93-R96, 1999)。PDKl参与蛋白激酶AGC亚家族的活性调节(Alessi, D.等人，Biochem. Soc. Trans, 29 I (2001))，所述蛋白激酶AGC亚家族为例如蛋白激酶B的同工型(PKB,也称为AKT)、p70核糖体S6激酶(S6K) (Avruch, J.等人，Prog. Mol.Subcell. Biol.，26 :115, (2001))、p90 核糖体 S6 激酶(Frodin, M.等人,EMBO J.，19 :2924-2934，(2000))和蛋白激酶C (PKC)(一种大小为80kDa的通过甘油二酯且在多种情况下通过钙而募集至质膜的酶)(Le Good等人，Science 281:2042-2045(1998)。由TOKl介导的信号传导响应于胰岛素、生长因子和细胞外基质的细胞结合而增强(整联蛋白信号传导)，这导致不同的细胞事件，例如细胞存活、生长、增殖和葡萄糖调节[(Lawlor，M. A.等人，J. Cell Sci. , 114, pp. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M. A.等人，EMBO J., 21, pp. 3728-3738, 2002) ] 0已在几种由于不同的遗传事件例如PTEN的变异或一些关键调节蛋白的过表达而引起的癌症中检测到TOKl信号传导的增强[(Graff，J. R. , Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002), (Brognard, J.等人，CancerRes. , 61, pp. 3986-3997, 2001)]。具有张力蛋白同源性的肿瘤抑制性磷酸酶(PTEN)是由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)启动的细胞存活信号传导途径中的重要负性调节剂。PDKl/Akt途径在多种癌症中由于受体酪氨酸激酶(RTKs)、Ras, PI-3激酶或PTEN的变异而激活(Cully等人，NatureReviews Cancer 6 184-192 (2006)) PDKl抑制剂作为抗癌化合物的潜力通过用靶向于I3DKl的反义寡核苷酸对PTEN阴性人类癌症细胞系(U87MG)进行转染来证实。所得到的TOKl蛋白质水平的降低使细胞增殖和存活得以减少(Flynn，P.等人，Curr. Biol.，10 1439-1442(2000))。另外，目前已知的I3DKl抑制剂通常既影响由I3DKl介导的Akt磷酸化，又影响由I3DKl介导的PKC磷酸化，因此增加了对临床副作用的关注(Feldman等人，J. Biol.Chem. 280 :19867-19874(2005))。因此，迫切需要有效的TOKl抑制剂。本发明满足了这些需要及其它需要
现已发现本发明化合物及其药用组合物可有效作为一种或多种蛋白激酶的抑制齐IJ。上述化合物为式I化合物或其药用盐本发明提供可用作PDK1抑制剂的化合物。本发明还提供所述化合物的组合物及治疗由PDK1介导的疾病的方法。

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