Janus激酶3的杂环类抑制剂制作方法

东康之, 东条隆, 中岛丰, 井上隆幸, 佐佐木弘, 冲本章, 向吉耕一朗, 本渡猛, 森田真正, 泽田仁, 田中 明, 畑中惠子, 白神升平, 高桥史江

2011年7月20日

2006年7月13日

2005年7月14日

安斯泰来制药株式会社

A61P17/00GK102127078SQ201010615319

激酶 Janus 杂环 抑制剂

1.一种由下式(Ia)表示的化合物或其可药用的盐2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中-R4 为(1)可任选地被一个或更多个取代基取代的环烷基，所述取代基选自羟基、商素、氰基、 被保护的羧基、芳基烷氧基、烷氧基、酰基、甲酰胺基、芳基、杂芳基、低级烷基和低级烯基； 其中低级烷基、低级烯基、被保护的羧基和甲酰胺基均可任选地被一个或更多个合适的取 代基取代；(2)可任选地被一个或更多个取代基取代的杂环烷基，所述取代基选自低级烷基、芳 基、杂芳基、环烷基、烷基羰基、烯基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、环烷基羰基、杂环烷基羰 基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、被保护的羧基、氨基甲酰基和氨磺酰基，这些 基团均可任选地被合适的取代基取代；或者(3)可任选地被一个或更多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自羟基、氰基、芳 基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷硫基和羧基，这些基团均可任选地被合适的取代 基取代；以及-R6为氢或可被一个或更多个取代基取代的低级烷基，所述取代基为氰基、环杂烷基、 芳基、杂芳基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基羰基或杂芳基羰基，这些基团均可以被合 适的取代基取代3.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中-R4 为(1)可任选地被一个或更多个取代基取代的环(低级)烷基，所述取代基选自羟基、卤 素、氰基、酯化的羧基、芳基烷氧基、烷氧基、酰基、甲酰胺基、苯基、低级烷基和低级烯基；其 中低级烷基、低级烯基、酯化的羧基和甲酰胺基均可任选地被一个或更多个合适的取代基 取代；或者(2)可任选地被一个或更多个取代基取代的杂环(低级)烷基，所述取代基选自 (2-1)可任选地被一个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自羟基、氰基、酯化的羧 基、氨基甲酰基、芳基和杂芳基；(2-2)杂芳基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环烷基羰基或烷基羰基，这些基团均可以 被合适的取代基取代；(2-3)均可以被一个或更多个取代基取代的杂芳基磺酰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基， 所述取代基选自卤素、低级烷基、氰基和低级烷氧基；(2-4)均可以被合适的取代基取代的环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基；以及 (2-5)均可以被一个或更多个取代基取代的低级烷酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷硫 基或羧基，所述取代基选自低级烷基、具有氰基或烷氧基的低级烷基、以及环烷基4.权利要求3所述的化合物或其可药用的盐，其中 -R4 为(1)可任选地被一个或更多个取代基取代的环(低级)烷基，所述取代基选自羟基、卤 素、氰基和低级烷基；或者(2)可任选地被一个或更多个取代基取代的哌啶基，所述取代基选自 (2-1)可任选地被一个羟基取代的甲基；(2-2)低级烷酰基、环丙基羰基、噻唑基羰基、苯硫基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基 或氮杂环丁烷基羰基，这些基团均可以被选自卤素、羟基和氰基中的一个或更多个取代基 取代；(2-3)低级烷基磺酰基；(2-4)噻唑基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，这些基团均可以被氰基、卤素、硝基、未被取代 的氨基或三氟甲基取代；以及(2-5)氨基甲酰基或氨磺酰基，这些基团均可以被一个或二个低级烷基取代，所述低级 烷基可任选地被氰基取代5.权利要求4所述的化合物或其可药用的盐，该化合物为(1)1-[(1S，2R)_2-甲基环己基]-3，6-二氢咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-2 (IH)-酮，(2)1-[(1S，2R)_2-乙基环己基]-3，6-二氢咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-2 (IH)-酮盐酸盐，(3)REL-I-{(3R，4R) -I- [ (5-氯-2-噻吩基)羰基]_4_ 甲基-3-哌啶基} -3，6- 二氢咪 唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2 (IH)-酮，(4)REL-l-{[(3R，4R)-4-甲基_3_ (2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-羰基}环丙烷甲腈，(5)REL-3-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-3-氧代丙腈，(6)REL-2-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-噻唑-5-甲腈，(7)REL-6-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-3-哒嗪甲腈，(8)6-[(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]烟酸腈，(9)REL-l-{(3R，4R)-l-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]_4_ 甲基-3-哌啶基}_3， 6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2 (IH)-酮，(10)REL-I-{[(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-羰基} -3-氮杂环丁烷甲腈，(11)REL- (3R，4R) -N-(氰基甲基)-N, 4-二甲基-3- (2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5_d] 吡咯并[2，3-b]吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶甲酰胺，(12)REL-6-[(3R，4R)-4-甲基_3_ (2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]烟酸腈，(13)8-溴-1-[(1S，2R)_2-甲基环己基]-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡 啶-2 (IH)-酮，(14)REL-(3R，4R)-N，N，4-三甲基-3-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2， 3-b]吡啶-1 (2H)-基)-哌啶-1-甲酰胺，或者(15)REL-(3R，4R)-N，N，4-三甲基-3-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2， 3-b]吡啶-1 (2H)-基)哌啶-1-磺酰胺6. 一种制备由下式(Ia)表示的化合物或其可药用的盐的方法，7. 一种由下式(Ib)表示的化合物或其可药用的盐8.权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，该化合物为7-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并W，5-b]吡啶-6-甲酰胺9.一种Janus激酶3抑制剂，其包含权利要求1或7所述的化合物或其可药用的盐10.一种用于治疗或预防器官移殖中的排斥反应、自身免疫性疾病、哮喘、特应性皮炎、 阿尔茨海默氏病、肿瘤、骨髓瘤或白血病的药用组合物，该药用组合物包含权利要求1或7 所述的化合物或其可药用的盐11.一种药用组合物，其包含作为活性成分的权利要求1或7所述的化合物或其可药用 的盐与可药用的基本无毒的载体或赋形剂形成的混合物12.权利要求1或7所述的化合物或其可药用的盐在制备用于抑制Janus激酶3的药 物中的用途13.权利要求1或7所述的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防以下疾病的 药物中的用途，所述疾病为器官移殖中的排斥反应、自身免疫性疾病、哮喘、特应性皮炎、 阿尔茨海默氏病、肿瘤、骨髓瘤或白血病14.一种包含权利要求10或权利要求11所述的药用组合物以及与该药用组合物有关 的注解的商品包装，所述注解说明了所述药用组合物可以或者应该用于治疗或预防器官移 殖中的排斥反应、自身免疫性疾病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病、肿瘤、骨髓瘤或白 血病

本发明涉及用作药物的新型化合物Janus激酶3 (JAK3)抑制剂，并且本发明还涉 及包含所述化合物的药用组合物