专利名称：注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂及其制备方法目前临床上使用的多烯磷脂酰胆碱注射液为水针制剂，在含水较多的液体环境中，其主要成份富含不饱和脂肪酸，易被氧化发生颜色改变，含量下降，有关物质增加而降低疗效和增加毒副作用。本发明可以有效地解决以上的问题，本发明制成冻干粉针剂，在含水不到5％的情况下，其稳定性大大增加，保证了制剂的质量，降低了毒副作用。
本发明的目的是提供一种能增加制剂稳定性，治疗急慢性肝病、银屑病、放射综合症的药物制剂注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂及其制备方法。上述的目的通过以下的技术方案实现一种注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，其组成包括多烯磷脂酰胆碱、药理允许的碱性物质、赋形剂，所述的多烯磷脂酰胆碱的重量份数为0.1～0.5，所述的碱性物质的重量份数为调整到PH值为5.0～9.0时所需要的量，所述的赋形剂的重量份数为0.002～0.7。上述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，其成分还包括助溶剂，所述的助溶剂为乙醇其重量份数为5～40或丙二醇其重量份数为2～40或苯甲醇其重量份数为0.1～10。上述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的碱性物质是无机碱或碱性氨基酸。上述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。上述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的碱性氨基酸为赖氨酸或精氨酸或细氨酸或缬氨酸或L-异亮氨基酸。
上述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的赋形剂为乳糖或甘露醇或右旋糖酐。
上述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂的制备方法，取助溶剂50-280ml加入多烯磷脂酰胆碱0.1-23.25搅拌，并加入碱性物质0.5-5，然后再搅拌，用碱性物质调PH至5.0-9.0，再加入赋形剂5-70加水溶解，再加0.1％-5％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至200-500ml并过0.22mm的膜制成100支，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。
这个技术方案有以下有益效果1.本发明制备工艺既用少量溶剂将主药溶解，又不能影响冻干效果，故助溶剂与碱性物质的适当比例是关键。
2.本发明中多烯磷脂酰胆碱因主要含多种不饱和脂肪酸，在水中不溶，在碱性条件下会增加其溶解度，所以本发明成份中加入了适量的助溶剂。
3.目前临床上使用的多烯磷脂酰胆碱注射液为水针制剂，在含水较多的液体环境中，其主要成份富含不饱和脂肪酸，易被氧化发生颜色改变，含量下降，有关物质增加而降低疗效和增加毒副作用。本发明制成冻干粉针剂，在含水不到5％的情况下，其稳定性大大增加，保证了制剂的质量，降低了毒副作用。
4.本发明多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂因其含水量低，稳定性好，质量可以得到保证，贮藏运输都很方便，可保证临床安全用药。
5.本发明注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂在临床上的适用方法为将多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂溶于葡萄糖或氯化钠等深渗溶液中静脉滴注，用于各类型的急、慢性肝病的治疗。
6.本品为多烯磷酯酰胆碱的冻干粉针剂，因本品溶解后粘度较大，冻干技术要求高，经多次实验突破技术难点后制成了冻干粉针剂。
7.本发明冻干粉针剂与国内外现有水针剂进行比较，因其水份含量低(低于5％)，最大限度地减缓了可能的水解反应，使其稳定性得到了提高。更因其在真空条件下轧盖瓶内保持一定的真空度，减少了药品与氧的接触，又最大限度地减缓了氧化反应，使本品在稳定性方面更优于水针，质量得到了更好的保障。
8.本发明粉针剂易于贮藏和运输，在同等条件下，其稳定性好于水针(水针的有效期为二年)，正常贮存条件下三年，本品的含量、PH值、有关物质及其他检验指标与0月比较无明显变化，能有效延长有效期方便临床和患者使用。
9.本发明注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂在室温条件下贮存三年，各检测指标均无明显变化。质量符合质量标准的规定。而多烯磷脂酰胆碱注射液在室温条件下贮存2年的合格(各项指标有所下降)，贮存三年后，各项指标(除PH外)均不符合质量标准的规定。本品有效期可达3年，而水针有效期只有2年，具体比较结果见下表注射用多烯磷酯酰胆碱与多烯磷脂酰胆碱注射液的稳定性比较表

10.注射用多烯磷脂酰胆碱安全性试验本发明按国家新药注册分类属新药5类，按国家药监局5类新药的安全性试验方法进行试验，结果证实本品兔血管刺激性试验表明本品无血管刺激性；溶血凝集试验表明本品无溶血、凝血性，豚鼠过敏性试验表明；本品无过敏性，以上试验证明本品临床使用安全可靠，将本品于阴凉干燥处放置2年，进行各项指标的检测，结果均未见明显改变，本品在此工艺条件下稳定性良好。
本品供动物肌内注射1ml经1、5、24、72小时及5～7天，观察刺激性和溶血性如表1、表2。
表1本品的0.9％氯化钠溶液每天一次(1ml)24小时后观察刺激作用。

说明一、无刺激表2本品溶血性37℃，100％溶血时间比较表

结论本品使用安全可靠，临床使用方便，优于同等成分的水针剂型。
11.因本品原料难溶，在加入助溶剂，赋形剂，本品粘度较大的情况下能够制成冻干粉针剂，在冻干工艺上进行了大量的实践探索，这一套冻干工艺的形成，是一技术点。
12.本发明的制备工艺中开可以加入活性炭60℃除热原，因活性炭对多烯磷脂酰胆碱具有吸附作用，如果温度高，活性炭用量大，将会对本品的含量造成影响。我们采取预先活化活性炭处理，60℃保温20分钟的处理方法，与以往的活性炭热原法相比；温度降低，时间缩短，活性炭用量减少，使多烯磷脂酰胆碱的含量损失控制在1％以内，即保证了药品的无热原，又保证了产品质量。
本发明

实施例2实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，取丙二醇75ml，加入多烯磷脂酰胆碱23.25g搅拌，并加入碳酸氢钾0.5g适量，混合搅拌，再用碳酸氢钾溶液调PH至6.0，再加入右旋糖酐5g加水溶解；再加1％针剂活性碳60℃搅拌20分钟；之后过滤，再补足注射用水至500ml并过0.22mm的膜制成100支，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。
实施例3实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，取乙醇75ml，加入多烯磷脂酰胆碱23.25g搅拌加水，并加入碳酸钠4g，混合搅拌，再用碳酸钠溶液调PH至7.0，再加入乳糖5g溶解；再加2％针剂活性碳60℃搅拌20分钟；之后过滤，再补足注射用水至300ml并过0.22mm的膜制成100支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。
实施例4实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，取苯甲醇50ml，加入多烯磷脂酰胆碱23.25g搅拌，并加入氢氧化钠2g，混合；再用氢氧化钠溶液调PH至8.0左右，再加入甘露醇7g加水溶解；再加0.3％针剂活性碳60℃搅拌20分钟；之后过滤，再补足注射用水至400ml并过0.22mm的膜制成100支，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。
实施例5实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，取丙二醇100ml加入多烯磷脂酰胆碱23.25g搅拌，并加入碳酸钾3g适量混合，再用碳酸钾溶液调PH至9.0，再加入右旋糖酐7g加水溶解；再加2％针剂活性碳60℃搅拌20分钟；之后过滤，再补足注射用水至500ml并过0.22mm的膜制成100支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。
实施例6实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，取乙醇100ml加入多烯磷脂酰胆碱23.25g搅拌，并加入氢氧化钠3g，混合搅拌，再用氢氧化钠溶液调PH至6.0再加入乳糖7g加水溶解；再加0.5％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至500ml并过0.22mm的膜制成100支，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。
实施例7实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，取丙二醇280ml加入多烯磷脂酰胆碱0.1g搅拌，并加入甘露醇20g加水溶解；再加0.01％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至500ml并过0.22mm的膜制成100支，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。
实施例8实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，取苯甲醇70ml加入多烯磷脂酰胆碱0.5g搅拌，并加入碳酸氢钠3g适量，混合搅拌，再用碳酸氢钠溶液调PH至5.0，再加入右旋糖酐35g加水溶解，再加0.5％针剂活性碳60℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至500ml并过0.22mm的膜制成100支，，灌装于西林瓶中，按冻干工艺冻干即可。
实施例9实施例11所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的碱性物质是无机碱或碱性氨基酸或者两种碱性物质的混合物。
实施例10实施例1所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，其成分还包括助溶剂，所述的助溶剂为乙醇其重量份数为5克或20克或40克或丙二醇其重量份数为2克或30克或40克或苯甲醇其重量份数为0.1克或5克或10克。
实施例11实施例1或2所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。
实施例12实施例1或2所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的碱性氨基酸为赖氨酸或精氨酸或细氨酸或缬氨酸或L-异亮氨基酸。
实施例13实施例1或2所述的注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，所述的赋形剂为乳糖或甘露醇或右旋糖酐。


注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂及其制备方法，目前临床上使用的多烯磷脂酰胆碱注射液为水针制剂，在含水较多的液体环境中，其主要成份富含不饱和脂肪酸，易被氧化发生颜色改变，含量下降。本发明产品可以有效的解决以上问题，注射用多烯磷脂酰胆碱冻干粉针剂，其组成包括多烯磷脂酰胆碱、药理允许的碱性物质、助溶剂、赋形剂，多烯磷脂酰胆碱、药理允许的碱性物质、赋形剂，所述的多烯磷脂酰胆碱的重量份数为0.1～0.5，所述的碱性物质的重量份数为调整到pH值为5.0～9.0时所需要的量，所述的赋形剂的重量份数为0.002～0.7。本发明用于治疗急慢性肝病、银屑病、放射综合症等疾病。