青蒿素类衍生物及其应用制作方法_刘亚婧专利（青蒿素,衍生物,应用）-早鸽网

青蒿素类衍生物及其应用制作方法

专利名称

青蒿素类衍生物及其应用制作方法
发明者

刘亚婧, 宫平, 翟鑫, 赵燕芳
公开日

2011年4月13日
申请日期

2010年11月19日
优先权日

2010年11月19日
申请人

沈阳药科大学
文档编号

A61K31/381GK102010421SQ20101055091
关键字

青蒿素衍生物应用
权利要求

1.通式I的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，其中，2.权利要求1的通式I的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，其中，R为任选1-2个相同或不同的取代基，为氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基；Ar为苯基、5-6元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且 Ar任选1-4个相同或不同的R1取代；R1为氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4) 烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N, N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基3.3、权利要求2的通式I的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，其中，R为氢4.4、权利要求3的通式I的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为l；Ar为苯基，苯基上任选1-4个相同或不同的R、取代5.5、权利要求3的通式I的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为l；Ar为吡啶基、呋喃基及噻吩基，且杂环基上任选1-4个相同或不同的R、取代6.6、权利要求l的通式I的衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，(10S)一N一{4一[3一(2，5一二甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3，4，5一三甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(4一三氟甲氧基苯基)一2一(E)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3一三氟甲基苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(4一氟代苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(4一氯代苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(2，6一二氯代苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(2，3，4一三甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3，4一二氟代苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3一甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(2，4一二氟代苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10S)一N一{4一[3一苯基一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(4一氟代苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(2，5一二甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(4一氯代苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一苯基一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(3一甲氧基苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(2，3一二氯代苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(3，4，5一三甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(3，4一二氟代苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10及)-Λ"_{4-[3-(2,6- 二氯代苯基)-2-达)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10及)-Λ"_{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2_⑶-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10及)-Λ"-{4-[3-(2,4- 二氟代苯基)-2-(￡■)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10及)-Λ"-{4-[3- (4-三氟甲氧基苯基)-2- (E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青高素；(10及)-Λ"-{4-[3- (3-三氟甲基苯基)-2- (E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素；(10i ) -^-{4-[(Le·) -3"氧代-3-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基丨氨基二氢青蒿素；(lOi ) -Λ"-{4-[ (L6·) -3"氧代-3- (4-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰}氨基二氢青蒿素；(10及)-Λ"-{4-[ (L6·) -3"氧代-3- (3-甲氧基苯基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基丨氨基二氢青蒿素；(10及)-Λ"_{4-[ (LB") -3-氧代-3- (3-吡啶基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰基}氨基二氢青蒿素7.7、一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂8.8、权利要求1-6中任何一项的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用
技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的青蒿素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐，包括它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：青蒿素类衍生物及其应用的制作方法癌症是一种严重威胁人类生命的疾病，据2008年WHO的统计，2007年癌症死亡人数达790万，约占所有死亡人数的13%。近年来，随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，有关癌症发生发展的分子机制不断被揭示，抗肿瘤药物已从最初的细胞毒性药物发展到作用于肿瘤特有靶点药物的研究。近期临床研究表明，分子靶向治疗药物在体内易于产生耐药性且传统的细胞毒药物毒副作用大。因此，为了寻找疗效更确切，更有效的抗肿瘤药物，对天然产物抗癌活性的研究，引起了药物化学家的极大兴趣。青蒿素(ART )是我国科研人员于1972年首次从菊科植物黄花蒿中分离得到抗疟疾的有效单体，是具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物，为我国首先发现的新型的抗疟药。目前，青蒿素及其衍生物作为高效低毒的抗疟药已经得到了全世界的公认，并在其基础上合成了多种衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。药理学的研究证实青蒿素还具有抗血吸虫、抗孕、抗肿瘤等多方面作用。随着对青蒿素及其衍生物的认识和研究的深入，其在抗肿瘤方面的作用越来越受到关注。关于青蒿素类药物的抗癌效应的始发机制，有些研究者认为与青蒿素类药物的抗疟机制和肿瘤细胞代谢的特点有关。其主要的可能作用机制主要包括铁介导的自由基生成及其细胞毒作用、抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、转铁蛋白和铁增强对肿瘤细胞的毒性作用、逆转多药耐药等。由于其多重抗肿瘤作用机制，因此，青蒿素衍生物为人们开发新型高效低毒的抗肿瘤药物开辟了新的研究思路。Ying Li等研究表明青蒿素衍生物对细胞增殖有很强的抑制作用，同时对细胞周期依赖性蛋白激酶有抑制作用并且可以引导细胞凋亡。 Sangtae Oh等发现青蒿素类衍生物对HUVEC类型细胞的生长活动有较强的抑制作用，其 IC50分别为0.93 μ M和12.77 μ Μ。Gary H. Posner等研究发现青蒿二聚物系列衍生物对前列腺各型癌细胞(C1A，C2D，C2G，C2H)的生长抑制活性在9.2-158.7 nM之间。 Mankil Jung等研究表明青蒿素衍生物对肿瘤组织的新生血管有较强抑制作用，其抑制率分别达到了 43%和71%。Xuelin Yang等合成的青蒿素类衍生物对白血病癌细胞有较强的细胞毒作用，其IC5tl为59 nM。本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列青蒿素类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
本发明涉及通式I所示的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，本发明涉及通式Ⅰ所示的青蒿素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐，其中取代基Z、Ar、R和n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

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