早鸽—汇聚行业精英
  • 联系客服
  • 帮助中心
  • 投诉举报
  • 关注微信
400-006-1351
您的问题早鸽都有答案
3000+专业顾问
搜索
咨询

作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物制作方法

  • 专利名称
    作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物制作方法
  • 发明者
    A·拉特克利夫, C·布萨尔, C·达戈斯廷, K·贝尔, N·拉姆斯登, N·皮顿, R·J·哈里森, S·奥克森福德
  • 公开日
    2012年9月12日
  • 申请日期
    2010年10月19日
  • 优先权日
    2009年10月20日
  • 申请人
    塞尔卓姆有限公司
  • 文档编号
    A61P37/00GK102666545SQ201080058290
  • 关键字
  • 权利要求
    1. 一种式(I)的化合物2.权利要求1的化合物,其中R是H3.权利要求1或2的化合物,其中环A是吡唑、噁唑或异噁唑4.权利要求1或2的化合物,其中0、1、或2个相同或不同的R1不是H5.权利要求1至4中任ー项的化合物,其中R1是OR2或CV4烷基,其任选被1或2个相 同或不同的R3取代6.权利要求1至5中任ー项的化合物,其中R3是卤素、CN、OR4、C(O)N(R4R4a)、或C(O) T1,其中T1是含有至少ー个与C(O)相连的环氮原子的未被取代的4至7元杂环7.权利要求1至6中任ー项的化合物,其中n是0、1或28.权利要求1至7中任ー项的化合物,其中R5、R5a是H9.权利要求1至8中任ー项的化合物,其中X1、X2、X3、X4、X5中没有一个或其中之ー是N010.权利要求1至9中任ー项的化合物,其中R6、R6a、R6b、R6、R6d是H11.权利要求1至9中任ー项的化合物,其中R6、R6a、R6b、R6、R6d中至少ー个不是H12.权利要求11的化合物,其中R6、R6a、R6b、R6、R6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR7、 C (0) N(R7R7a)、S (0) 2NR7R7a)、和 N(R7) S (0) 2R7a,条件是 R6、R6a、R6b、R6、R6d 中1个或 2 个不是 H013.权利要求11或12的化合物,其中R7、R7R7b独立地选自H、和未被取代的CV4烷基14.权利要求11至13任ー项的化合物,其中在式(I)中选择¥、で、铲33、で、で得到 式(Ia)15.权利要求11至13任ー项的化合物,其中在式(I)中选择¥、で、铲33、で、で得到 式(Ib)16.权利要求11至13任一项的化合物,其中在式⑴中选择Y、X1、X2、X3、X4、X5得到 式(Ic)17.权利要求1的化合物,选自2-((6-(1_甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄月青、1-(2-氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、2-((6-(1_甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄月青、2-((6-(111-吡唑-4-基氨基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、 2-((6-(异噁唑-4-基氨基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、 2-((6-(1,3-二甲基-111-吡唑-4-基氨基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、2-((6-(1_乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄腈、2-((6-(异噁唑-3-基氨基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、 2-((6-(1,5-二甲基-111-吡唑-3-基氨基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄腈、2-((6-(1-(2-甲氧基こ基)-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基) 甲基)节臆、2-((6-(1-こ基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄月青、2_ ((6-(I-异丙基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄月青、2- (4-(1-(2-氰基苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)- IH-吡唑- I-基)-N-甲基こ酰胺、2-((6-(1-(2-吗啉代-2-氧代こ基)-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 唳_1_基)甲基)节臆、2-((6-(I-(2-氰基こ基)-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄腈、2-((6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苯甲 酰胺、N-甲基-N-(4-(6-(I-甲基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基) 苯基)甲磺酰胺、N-(4-(6-(I-甲基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)苯基)甲 磺酰胺、2_ ((6-(I-异丙基-IH-吡唑-3-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄月青、2-((6-(I-(3-氰基丙基)-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄腈、2-((6-(3-甲基-1-丙基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苄腈、2-((6-(I-(2,2-ニ氟こ基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 唳_1_基)甲基)节臆、2-((6-(1-(2-甲氧基こ基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 唳_1_基)甲基)节臆、2-((6-(I-(2,2-ニ氟こ基)-3-甲氧基-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 唳_1_基)甲基)节臆、2-((6-(I-(2-羟基こ基)-IH-吡唑-4-基氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲 基)苄腈、1-(1-(2-氟苯基)こ基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、1-(2-氯苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺; 1-(2-氟苄基)-N-(l-(2-甲氧基こ基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、I-(2,6-ニ氟苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、l-(2,5--i^ )-N-(l- -IH- -4-S)-IH- # [3,4-d] lf -6-Jgc> 1-(2,3-^mdr S)-N-(l-¥S-lH- -4-S)-lH-tt# [3,4-d] lf -6-Jgc> 2-(4-(l-(2,5-^iidr S)-lH-nttRé# [3,4-d] lf -6-)-lH-n -1- )Zil > 2-(4-(l-(2,3-^iidr S)-lH- nttRé# [3,4-d] lf -6-)-lH-n -1- )Zil > 2-(4-(l-(2-iidr S)-lH-BttRé# [3,4-d] If -6- SMS )-IH- 1 -1-M ) ZJ > 4-(6-(l- ¥S -IH- mtPé -4-)-lH- nttRé# [3,4-d] If -1- M ) S5fIM> 2-((6-(l-(2,2--iCZi )-3- ¥üS-lH-BttRé-4-SMS)-lH-HttRé# [3,4-d] If -i- ) ¥S) S¥IM> 2-((6-(1,5-^¥S-1H- -4-SM$)-1H- # [3,4-d] If -1-* ) ¥S) 2-((6-(3--1-(2,2,2- HMZi3è )-IH- nttRé ~4~ SMS )-IH- nttRé# [3,4-d]if -i- ) ¥S) =W>2- ( (6- (1- (2, 2-) -IH- mtPé -4- SMS ) -IH- nttRé# [3,4-d] If -1- S )¥S) ^Jf> N- ¥S -4-(6-(l- ¥S -IH- mtPé -4-)-lH- nttRé# [3,4-d] If -1- S ) S5fIM> 2-((6-(l- ¥S-lH-HttRé-4-SMS)-lH-BttRé# [3,4-d] lf -l-*) ¥S)2- ( (6- (1- (2, 2-) -IH- mtPé -4- SMS ) -IH- nttRé# [3,4-d] If -1- S )¥2 ) S¥fM> 2-((6-(l-(2,2--MZi )-3- -IH-ntt Ré-4-SMS)-IH-ntt Ré# [3,4-d] If -i- ) ¥S) S¥fM> 2-((6-(l-(2-|5SZiS)-3-¥üS-lH-nttRé-4-SMS)-lH-nttRé# [3,4-d] If “I“ 3è ) ¥3è) H^ìIìf^ l-((2-Mntt -3- ) ¥S)-N-(1- ¥S-iH-nttRé-4-S)-iH-nttRé# [3,4-d] If -6-Jgc> l-((3-Mntt -4- ) ¥I)-N-(1- ¥S-iH-nttRé-4-S)-iH-nttRé# [3,4-d] If -6-Jgc> 1-(2,4-^Mdr S)-N-(l-¥S-lH-nttRé-4-S)-lH-nttRé# [3,4-d] lf -6-Jgc> N-(l-¥S-lH-nttRé-4-S)-l-SZiS-lH-nttRé# [3,4-d] lf -6-Jgs 2-(4-(l-(2-iidr S)-lH-nttRé#[3,4-d] lf -6- SM$) -3- f ü -IH- nttRé-l-S) ZJ > 2-(4-(l-(2,3-^iidr S)-lH-nttRé# [3,4-d] lf -6- SMS ) -3- ¥ -lH-nttRé-l-S) ZJ > 2-(4-(l-(2,5-^iidr S)-lH- nttRé# [3,4-d] lf -6- M )-3-¥ -IH-nttRé-l-S) ZJ >4-m-2-((6-(l- ¥ S-IH-ntt Ré-4-SMS)-IH-ntt Ré# [3,4-d] lf -l-*) ¥基)苄腈、4-氟-2-((6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲 基)苯甲酰胺、N- (6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡 啶-3-基)甲磺酰胺、N-(2-甲基-6-(6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基) 吡啶-3-基)甲磺酰胺、1_(4_氟苯基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1_(4_氯苯基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1_(4_氟-3-甲氧基苯基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、(R) -N- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- ((6- (3-甲基吗啉代)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、1-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、1-(2_氯-5-氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1-(2_氯-6-氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1-(5_氯-2-氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、1_(3_氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、3-((6-((1_甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苄腈、1-(3-甲氧基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1_(3_氯苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、4-(6-((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)_1H_吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)苯磺酰胺、1-(3_氯-2-氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、2-(4-((1-(2,6-二氟苄基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_1H_吡唑-1-基) 乙醇、N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1_苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 N-(2-((6-((l-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲 基)苯基)甲磺酰胺、1-苄基-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、1-(2_氟苯乙基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、1_(3,4_ 二氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1_(3,5_ 二氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、3-((6-((1_甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基) 苯甲酰胺、1_(3_氟苯乙基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1_(4_氟苯乙基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3_甲基苄基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2_甲基苄基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、1-(2-甲氧基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1_(2_氟苄基)-N-(lH-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、1-(4-((1-(2_氟苄基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-lH-吡唑-1-基) 丙-2-醇、1-(2_氟-6-甲氧基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、(2-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基) 苯基)甲醇、1-(2_氟-3-甲氧基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、1-(4-((1-(2-氟苄基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-lH-吡唑-1-基)乙酮、1- (2_氟苄基)-N- (1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-胺、^(3-氯-111-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2,3,6_三氟苄基)-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_胺、 1_(4_氟苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1_(3_异丙基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1-(2-异丙基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-(2-(2_甲氧基乙氧基)苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-胺、4-((1-(2-氟苄基)-111-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-lH-吡唑-1-甲酰胺、 1-(3-氟-5-甲氧基苄基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-苄基-N-(3-甲氧基-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 2-(4-((I-苄基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_3_甲氧基-IH-吡唑-I-基)乙醇、 2-氟-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)节臆、 2-氟-6-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苄腈、 I-苄基-N-(I,5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_胺、 I-苄基-N-(I,3-二甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_胺、 I-(2-环丙基苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_胺、 1-(4-((1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_1Η_吡唑-I-基)-2-甲基丙-2-醇、 2-(4-((I-苄基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)_3_甲基-IH-吡唑-I-基)乙醇、 1-(2-(苄氧基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_胺、1-(3-氟-2-甲基苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 1-(5-氟-2-甲基苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 1-(2-氟-6-甲基苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-苄基-N-(I-(2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-苄基-N-(I-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-苄基-N-(l-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 4-(6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)苯磺酰胺、 3-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)苯磺酰胺、 N-(1-(2-( 二乙基氨基)乙基)-IH-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 1-(2-氟苄基)-Ν-(1-(2-吗啉代乙基)-1Η-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(1-(3-( 二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(2-((6-((l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)丙烧~2~磺酰胺、.4-(6-((1-(2, 2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)苯磺酰胺、 N-(l-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 .1-(2,5-二氟苄基)-N- (I- (2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 .2-((6-((1-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)-4_氟苄腈、 N-(2-((6-((l-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑 _4_ 基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐、 .1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 .2-(4-((I-苄基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)-N-甲基乙酰胺、 .2,2,2_ 三氟-N-(2-((6-((l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)乙磺酰胺、 .4-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)苯甲酰胺、 N-甲基-4-(6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)苯甲酰胺、 (4-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)苯基)(吗啉代)甲酮、 .2-氟-4-(6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)苯磺酰胺、 N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)苯磺酰胺、 N-(3-((6-((l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)甲磺酰胺、 N-(3-((6-((l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)丙烧~2~磺酰胺、 N-(3-氟-2-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)甲磺酰胺、 .1-(2-氟苄基)-N- (I- (2-(哌啶-I-基)乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 .1-(2-氟苄基)-N- (I- (3-(哌啶-I-基)丙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 .1-(2-氟苄基)-Ν-(1-(3-吗啉代丙基)-1Η-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 (3-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)苯基)(吗啉代)甲酮、 N-(2-羟基乙基)-3-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)苯甲酰胺、 N-(2-羟基乙基)-4-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)苯甲酰胺、 (4-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)苯基)(4-甲基哌嗪-I-基)甲酮、 1-(2,5-二氟苄基)-N-(I-(2,2- 二氟乙基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、2-((6-((1-(2,2_二氟乙基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)-4_氟苄腈、 1-(2,5-二氟苄基)-N- (I- (2,2- 二氟乙基)-3-甲氧基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 2-((6-((I-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)-4_氟苄腈、 N-(l-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)-1-(3-氟-2-甲基苄基)-1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 I-(2,3- 二氟苄基)-N- (I- (2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-(3-氯-2-氟苄基)-N-(I-(2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-(2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-I-(2,3,6-三氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N- (I -甲基-IH-吡唑-4-基)-1 - (2,3,5-三氟苄基)_ IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 I-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 I-(2,6- 二氟苄基)-N- (I- (2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-(2-环丙基苄基)-N-(I-(2,2-二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(2,3,5,6-四氟苄基)_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 1-(2-氟苄基)-N-(I-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 2-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯氧基)乙醇、N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-(2-(哌啶-I-基)乙氧基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 2-(2-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯氧基)乙醇、 1-(3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 (S)-I-(3-(2-甲氧基丙氧基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 1-(2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-((6-吗啉代吡啶-2-基)甲基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-(3- ((2S, 6R) -2,6- 二甲基吗啉代)苄基)-N- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-(2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-I-(3- (2-甲氧基乙氧基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(1-(3-(氮杂环丁-I-基)丙基)-IH-吡唑-4-基)-1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-(2,3-二氯苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 2-甲基-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯酚、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(2-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 I-(2-氟苄基)-N- (I- (2-(哌嗪-I-基)乙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-((6-( 二甲基氨基)吡啶-2-基)甲基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(l-(3-( 二甲基氨基)丙基)-1Η-吡唑-4-基)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苄基)-N-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(1-(3-( 二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-胺、 (R) -N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶_2_基)甲基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-((6-(吡咯烷-I-基)吡啶-2-基)甲基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 4-甲基-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯酚、 2-(4-((I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 (3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、 I-(2-氟苄基)-N-(I-((I-甲基哌啶-3-基)甲基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 (R)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-((6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶_2_基)甲基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-(2-氟苄基)-N-(I-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-(吗啉代甲基)苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 2-(4-((1-(2,3,5,6-四氟苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基)氨基)_1Η_吡唑-I-基)乙醇、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-(哌啶-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(2-甲氧基乙基)-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯甲酰胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(2-甲基-3-吗啉代苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-甲基-2-(4-((I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙酰胺、 1-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯、 3-(4-((I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)丙酰胺、 1-(2-氟-5-吗啉代苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 I-(3-(2-氨基吡啶-4-基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、N,N- 二甲基-3- (4- ((I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基)氨基)-IH-吡唑-I-基)丙酰胺、 (R)-I-(6-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶 _1_ 基)甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇、 2-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯氧基)乙酰胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-I-(2,3,6-三氟-5-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、3-(4-((I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)丙-I-醇、 1-(3-(4,4_ 二氟哌啶-I-基)苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_1Η_吡唑-I-基)-1-(哌啶-I-基)丙-I-酮、 1-(2-氟-3-吗啉代苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-(哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-(I-(2,2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-I- (3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-甲基-3-(4-((I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)丙酰胺、 I-(3- (3,6- 二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑~4~基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 6-(6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-3(4H)_ 酮、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(萘-I-基甲基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_胺、 1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 4-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)硫代吗啉1,I- 二氧化物、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(2-苯氧基苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_胺、 1-(2-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶 _1_ 基)甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、 1-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 2]辛-5-基)苄基)-Ν_(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 4-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 1_(苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-4-基甲基)-N-(I-甲基-IH-吡唑_4_基)_1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-((2,3_ 二氢苯并[b][l,4] 二氧杂环己烯-5-基)甲基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-1-(3-(吡啶-4-基)苄基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 4-(3-((6-((1-(3-( 二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、4- (3- ((6- ((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 I-(3- (4- ((I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)丙基)吡咯烷-2-酮、 N-(I-((3-(( 二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1Η-吡唑-4-基)-I- (3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 4-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)吗啉-3-醇、 3-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_1_甲基-IH-吡唑-5-羧酸、 1-(2-氟苄基)-N-(I-甲基-IH-咪唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、2-(3-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 4-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-甲基-IH-吡咯-2-甲酰胺、 2-(4-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-咪唑-I-基)乙醇、 1-(2-氟苄基)-N-(I-甲基-IH-吡咯-3-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、4-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N,I-二甲基-IH-吡咯-2-甲酰胺、 4-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_1_甲基-N-(2-吗啉代乙基)-IH-吡咯-2-甲酰胺、 (4-((1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_1_甲基-IH-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮、 N-(氰基甲基)-4-((1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)_1_甲基-IH-吡咯-2-甲酰胺、 4-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N,N,I-三甲基-IH-吡咯-2-甲酰胺、 2-(3-((I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡咯-I-基)乙醇、 (I-甲基-4-((1-(3-吗啉代苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)_1Η_吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮、 N-(I-(3- ( 二甲基氨基)-2-甲基丙基)-IH-吡唑-4-基)-I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 .1_( 二甲基氨基)-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)丙-2-醇、 N-(I-(3-氨基丙基)-IH-吡唑-4-基)-1-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 N-环丙基-3-(4-((1-(3-吗啉代苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)_1Η_吡唑-I-基)丙酰胺、 . 1-(3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 . 2-(4-((1-(2,3,6_三氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)_1Η_吡唑-I-基)乙醇、 . I-(2,3-二氟-5-吗啉代苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 .1-(2,6-二氟-3-吗啉代苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 . 2-(4-((I-(2-氟-3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 . 4-(2-氟-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 N-(I-((3-((甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-IH-吡唑-4-基)-I-(3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 .2-(4-((I-(2-环丙基苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 .2-(4-((1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 N-(l-(3-( 二甲基氨基)丙基)-1Η-吡唑-4-基)-1-(2,3,6_三氟-5-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-(3- ( 二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)-I- (2-氟-3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、. 2-(4-((I-(2-氟-5-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 . 2-(4-((1-(2,3,6_三氟-5-吗啉代苄基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 . 4-(2-氟-3-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 . 2-(4-((1-(3-(哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、I-(3-吗啉代苄基)-N-(I-(哌啶-3-基甲基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 1-(3-氟-5-吗啉代苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 4-(3-((6-((1-(3-( 二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)-2-氟苯基)吗啉-3-酮、 2-(4-((I-(3-氟-5-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 4-(3-氟-5-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 4-(3,4-二氟-5-((6-((1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 I-(2-氟-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 1-(2-氟-3-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 2-(4-((1-(2,3-二氟-5-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 1-(3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 4-(3-氟-5-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 4-(3,4-二氟-5-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑_4_基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 1-(3-吗啉代苄基)-Ν-(1-(吡咯烷-3-基甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 4-(2,4,5-三氟-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 4-(2,4,5-三氟-3-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、2-(4-((I-(2,3,6-三氟-5-(哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_ 基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 I-(3-氟-5-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 I-(3-氟-5-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 1-(3-(3-甲氧基氮杂环丁-I-基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-I- (2,3,6-三氟-5-(哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 1-(2-氟-3-(哌嗪-I-基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 2-(4-((I-(3-氟-5-(3-氧代吗啉代)苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)-N-甲基乙酰胺、 2-(4-((1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)_1Η_吡唑-I-基)-N-甲基乙酰胺、2-(4-((I-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)-N-甲基乙酰胺、 4-(2,4- 二氟-3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 4-(2,4-二氟-3-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑_4_基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 4-(3-((6-((1-(3-( 二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)-2,4,5-三氟苯基)吗啉-3-酮、 I-(3,4-二氟-5-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 1-(3,4_ 二氟-5-((6-((1-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑_4_基)氨基)_1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 4-(2,5-二氟-3-((6-((1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 4-(2,5-二氟-3-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑_4_基)氨基)_1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)吗啉-3-酮、 4-(3-((6-((1-(3-( 二甲基氨基)丙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)-2,4-二氟苯基)吗啉-3-酮、 I-(2,4-二氟-3-((6-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)_1Η_ 吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 I-(2,6-二氟-3-(哌嗪-I-基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 I-(2,4-二氟-3-((6-((I-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)哌嗪-2-酮、 1-(3-(4-甲氧基哌啶-I-基)苄基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 2-(4-((1-(2,6_二氟-3-(哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 2-(4-((I-(2,3-二氟-5-(哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 I-(2-氟苄基)-N- (I-(吡咯烷-3-基甲基)-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、(3-氟-5-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、 (3-氟-5-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)(哌嗪-I-基)甲酮、 N-(1H-吡唑-4-基)-l-(2,3,6-三氟-5-吗啉代苄基)-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-胺、 2-(4-((I-(2,6-二氟-3-吗啉代苄基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基)氨基)_1Η_吡唑-I-基)乙醇、 2-(4- ((I-(2-氟-3-(哌嗪-I-基)苄基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 4-(3-((6-((IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)_5_氟苯基)吗啉_3_酮、 (2-氟-3-((6-((1-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶-I-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮、 2-(4-((I-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基)氨基)-IH-吡唑-I-基)乙醇、 I-(2,3-二氟-5-(哌嗪-I-基)苄基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺、 以及 (2-氟-3-((6-((I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基)-IH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_1_基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮18.一种药物组合物,包括权利要求I至17中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用载体,任选与一种或多种其他药物组合物结合19.权利要求I至17中任一项的化合物或其可药用盐用作药物的用途20.权利要求I至17中任一项的化合物或其可药用盐在治疗或预防与JAK相关的疾病或紊乱的方法中的用途21.权利要求I至17中任一项的化合物或其可药用盐在治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法中的用途22.权利要求I至17中任一项的化合物或其可药用盐在治疗或预防增生性疾病的方法中的用途23.一种用于在需要的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与JAK相关的疾病或紊乱的病症的方法,其中该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求I至17中任一项的化合物或其可药用盐24.—种制备权利要求I至17中任一项的化合物的方法,包括步骤 (a)使式(II)的化合物
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物的制作方法作为JAK抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物本发明涉及一类新型激酶抑制剂,包括其可药用盐、前药及其代谢物,其有益于调节蛋白激酶从而调节细胞活性,如信号转导、增殖以及细胞因子分泌。更具体地,本发明提供抑制、调整和/或调节激酶活性(特别是JAK3活性)以及如上文提到的涉及细胞活性的信号转导通路的化合物。此外,本发明涉及包括所述化合物的药物组合物,例如用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病(Graft-versus host disease),并涉及制备所述化合物的方法。激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷及其细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起到关键作用。特别地,蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件,该事件控制细胞的活化、生长、分化和存活作为对细胞外调节物或刺激物(如生长因子、细胞因子或趋化因 子)的响应。通常,蛋白激酶分为两组,优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如表皮生长因子受体(EGFR)和细胞内非受体激酶如Janus激酶(JAK)。不适当的高的蛋白激酶活性涉及许多疾病包括癌症、代谢疾病、自身免疫性或炎性紊乱。这种影响可直接或间接地因为酶的突变、过度表达或不适当的活化产生控制机制故障而引起。在所有这些实例中,期望激酶的选择性抑制具有有益效果。已经成为最近药物开发焦点的一组激酶是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳动物中,该家族有四个成员,JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个蛋白质都具有激酶域和非催化活性假性激酶域。JAK蛋白质通过其氨基末端FERM(带4. I蛋白、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域而结合细胞因子受体。细胞因子与其受体结合后,JAK被激活并使该受体磷酸化,从而产生用于信号传导分子(尤其是信号传感器的成员及转录活化子(Stat)家族)的对接位点(docking sites) (Yamaoka等,2004.The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12) :253)。在哺乳动物中,JAK1、JAK2和TYK2普遍表达。相比之下,JAK3的表达主要在造血细胞中且受到细胞发育与活化的高度控制(Musso等,1995. 181(4) :1425-31)。JAK-缺陷细胞株和基因靶向小鼠的研究揭示在细胞因子信号传导中JAK的必要的非冗余的功能。JAKl敲除小鼠表现出围产期致死表型,大概与阻止其哺乳的神经影响有关(Rodig等,1998. Cell93(3) :373-83)。JAK2基因的删除导致由于红血球生成障碍而在胚胎12. 5天时产生胚胎致死性(Neubauer等,1998. Cell 93(3) :397-409)。有意思地是,JAK3缺陷在人体中通过常染色体隐性重度联合免疫缺陷(severe combinedimmunodeficiency (SCID))首次确定(Macchi 等,1995. Nature 377(6544) :65-68)。JAK3 敲除小鼠也表现出SCID但未表现出非免疫缺陷,表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有限制效应并因此提出了一种有前景的用于免疫抑制的药物(Papageorgiou和Wikman2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11) :558-62)。在急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中已经观察到JAK3的激活突变(Walters等,2006. Cancer Cell 10(1) :65-75)。这些JAK3的突变形式可将Ba/F3细胞转变为非因子依赖性生长并在小鼠模型中诱发成巨核细胞白血病的特征。与JAK3抑制有关的疾病和紊乱进一步记载于例如WO 01/42246和WO2008/060301 中。文献中已报道一些JAK3抑制剂可用于医学领域(O,Shea et等,2004. Nat. Rev.Drug discov. 3(7) :555-64)。据报道,有效的JAK3抑制剂(CP-690,550)在器官移植的动物模型(Changelian 等,2003,Science302 (5646) :875-888)和临床试验(参考Pesu 等,2008. Immunol. Rev. 223,132-142)中表现效力。CP-690,550抑制剂对JAK3激酶没有选择性且几乎等效抑制 JAK2 激酶(Jiang 等,2008,J. Med. Chem. 51 (24) =8012-8018)。预期与JAK2相比能更有效地抑制JAK3的选择性JAK3抑制剂可能具有有利的治疗特性,因为JAK2的抑制可引起贫血(Ghoreschi 等,2009. Nature Immunol. 4, 356-360)。表现出JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物记载于W0-A2008/009458。嘧啶化合物对JAK通路调节或JAK激酶(特别是JAK3)抑制的病症的治疗记载于WO-A2008/118822 和 WO-A 2008/118823。氟取代嘧啶化合物如JAK3抑制剂记载于国际专利申请PCT/EP2010/054685。尽管本领域已知JAK抑制剂,但仍然需要提供另外的JAK抑制剂,其具有至少部分更有效的药物相关性能,如活性、选择性尤其是对JAK2激酶以及ADME性能。因此,本发明的一个目的是提供一类新型化合物作为JAK抑制剂,其优选表现出对JAK2的选择性且可在治疗或预防与JAK相关的紊乱中有效。因此,本发明提供式⑴的化合物本发明涉及一种式(I)的化合物,其中X1至X5、Y、Z1至Z3和R具有如说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物可作为JAK抑制剂用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性、变应性紊乱和免疫介导疾病。本发明也涉及包括所述化合物的药物组合物,这种化合物的制备以及其作为药物的用途。
查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利